MeCP2 is required for activity-dependent refinement of olfactory circuits

Traduction: G.M.

Mol Cell Neurosci. 2014 Jan 25. pii: S1044-7431(14)00006-2. doi: 10.1016/j.mcn.2014.01.005.

MeCP2 est nécessaire pour l'amélioration de l'activité dépendant des circuits olfactifs

Degano AL¹, Park MJ², Penati J², Li Q², Ronnett GV³.

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Résumé

Methyl CpG protein 2 de liaison ( MeCP2 )  est une protéine chromosomique structurale impliquée dans la régulation de l'expression génique . Des modifications dans les niveaux de MeCP2 ont été liées à des troubles du développement neurologique .  
Des études sur la carence MeCP2 chez des modèles de souris  ont démontré que cette protéine est importante pour la maturation neuronale , la complexité des neurites (Note de traduction: prolongement du corps cellulaire d'un neurone, axone ou dendrite) , la synaptogenèse et la plasticité synaptique . 
Cependant , les mécanismes par lesquels la dysfonction MeCP2 conduit à des défauts du développement neurologique, et le rôle de l'activité , restent floues , comme la plupart des études portent sur le système nerveux adulte , ce qui peut obscurcir les principales conséquences de la mutation de MeCP2.
Nous émettons l'hypothèse que MeCP2 joue un rôle pendant la formation et la maturation de l'activité de pilotage des circuits neuronaux à des stades postnatals . Pour tester cette hypothèse , nous utilisons le système olfactif comme un modèle de développement neurologique . Ce système subit la neurogenèse postnatale ; les axones des neurones olfactifs forment des projections très stéréotypées vers des neurones d'ordre supérieur , ce qui facilite la détection d'éventuels défauts dans la mise en place de la connectivité. Les paradigmes de stimulation olfactive in vivo ont été utilisées pour produire l'activité synaptique physiologique chez la souris du gène ciblé dans laquelle les circuits olfactifs spécifiques sont visualisés .  
Nos résultats révèlent un raffinage postnatal défectueux des  circuits olfactifs chez les souris Mecp2 knock out ( KO ) après stimulation sensorielle ( odorant ) . Cet échec dans le l'amélioration a été associé à des déficits dans les réponses normales à des agents odorants , y compris la production de facteur neurotropique dérivé du cerveau, BDNF (protéine de la famille des neurotrophines, facteurs de croissance proches du Nerve Growth Factor ,NGF), ainsi que des changements dans les molécules d'adhésion connues pour réguler la convergence axonale.  
Le raffinage défectueux observé chez des souris Mecp2 KO a été empêché par un traitement quotidien avec ampakine au début après la première semaine après la naissance. 
Ces observations indiquent que l'augmentation de l'activité synaptique au stade postnatal précoce pourrait contourner l'effet néfaste de la carence MeCP2 sur la maturation des circuits . 
Les présents résultats fournissent des preuves in vivo en temps réel sur le rôle de MeCP2 dans la maturation dépendant de l'activité du circuit olfactif , avec des implications pour la compréhension du mécanisme de mutations de MeCP2 dans le développement de la connectivité neuronale .

Abstract

Methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) is a structural chromosomal protein involved in the regulation of gene expression. Alterations in the levels of MeCP2 have been related to neurodevelopmental disorders. Studies in mouse models of MeCP2 deficiency have demonstrated that this protein is important for neuronal maturation, neurite complexity, synaptogenesis, and synaptic plasticity. However, the mechanisms by which MeCP2 dysfunction leads to neurodevelopmental defects, and the role of activity, remain unclear, as most studies examine the adult nervous system, which may obfuscate the primary consequences of MeCP2 mutation. We hypothesize that MeCP2 plays a role during the formation and activity-driven maturation of neural circuits at early postnatal stages. To test this hypothesis, we use the olfactory system as a neurodevelopmental model. This system undergoes postnatal neurogenesis; axons from olfactory neurons form highly stereotyped projections to higher-order neurons, facilitating the detection of possible defects in the establishment of connectivity. In vivo olfactory stimulation paradigms were used to produce physiological synaptic activity in gene-targeted mice in which specific olfactory circuits are visualized. Our results reveal defective postnatal refinement of olfactory circuits in Mecp2 knock out (KO) mice after sensory (odorant) stimulation. This failure in refinement was associated with deficits in the normal responses to odorants, including brain-derived neurotrophic factor (BDNF) production, as well as changes in adhesion molecules known to regulate axonal convergence. The defective refinement observed in Mecp2 KO mice was prevented by daily treatment with ampakine beginning after the first postnatal week. These observations indicate that increasing synaptic activity at early postnatal stage might circumvent the detrimental effect of MeCP2 deficiency on circuitry maturation. The present results provide in vivo evidence in real time for the role of MeCP2 in activity-dependent maturation of olfactory circuitry, with implications for understanding the mechanism of MeCP2 mutations in the development of neural connectivity.
Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

PMID: 24472844