*Prédiction de l'ensemble du génome et caractérisation fonctionnelle de la base génétique du trouble du spectre de l'autisme

Traduction expresse: G.M.

Nat Neurosci. 2016 Aug 1. doi: 10.1038/nn.4353.

Genome-wide prediction and functional characterization of the genetic basis of autism spectrum disorder

Krishnan A¹, Zhang R², Yao V³, Theesfeld CL¹, Wong AK⁴, Tadych A¹, Volfovsky N⁴, Packer A⁴, Lash A⁴, Troyanskaya OG^1,3,5.

Author information

• ¹Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics, Princeton University, Princeton, New Jersey, USA.
• ²Department of Molecular Biology, Princeton University, Princeton, New Jersey, USA.
• ³Department of Computer Science, Princeton University, Princeton, New Jersey, USA.
• ⁴Simons Foundation, New York, New York, USA.
• ⁵Flatiron Institute, Simons Foundation, New York, New York, USA.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder with a strong genetic basis. Yet, only a small fraction of potentially causal genes-about 65 genes out of an estimated several hundred-are known with strong genetic evidence from sequencing studies. We developed a complementary machine-learning approach based on a human brain-specific gene network to present a genome-wide prediction of autism risk genes, including hundreds of candidates for which there is minimal or no prior genetic evidence. Our approach was validated in a large independent case-control sequencing study. Leveraging these genome-wide predictions and the brain-specific network, we demonstrated that the large set of ASD genes converges on a smaller number of key pathways and developmental stages of the brain. Finally, we identified likely pathogenic genes within frequent autism-associated copy-number variants and proposed genes and pathways that are likely mediators of ASD across multiple copy-number variants. All predictions and functional insights are available at http://asd.princeton.edu
Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble neurodéveloppemental complexe avec une forte base génétique. Pourtant, seule une petite fraction de gènes potentiellement impliqués environ 65 gènes sur un total estimé de plusieurs centaines sont connus avec une forte preuve génétique à partir des études de séquençage. Nous avons développé une approche complémentaire d'apprentissage automatique basé sur un réseau de gènes spécifiques au cerveau humain afin de présenter une prédiction de l'ensemble du génome des gènes à risque d'autisme, comprenant des centaines de candidats pour lesquels il existe peu ou pas de preuves génétiques. Notre approche a été validée dans une grande étude indépendante de séquençage de cas-témoins. Tirant parti de ces prévisions de l'ensemble du génome et du réseau spécifique du cerveau, nous avons démontré que le grand ensemble de gènes TSA converge sur un plus petit nombre de voies principales et ce stades de développement du cerveau. Enfin, nous avons identifié des gènes susceptibles d'être pathogènes au sein de variantes du nombre de copies fréquentes associées à l'autisme et des gènes et des voies qui sont des médiateurs probables de TSA à travers de multiples variantes du nombre de copies proposées. Toutes les prévisions et les connaissances fonctionnelles sont disponibles à http://asd.princeton.edu

PMID: 27479844