La génération d'un indice de développement microglial chez la souris et chez l'homme révèle une différence sexuelle dans la maturation et la réactivité immunitaire

Aperçu: G.M.

Les preuves suggèrent que de nombreux troubles neurologiques apparaissent lorsque des trajectoires neurodéveloppementales normales sont perturbées, c'est-à-dire lorsque les circuits ou les cellules n'atteignent pas leur état de maturité totale. La microglie joue un rôle essentiel dans le développement neurologique normal et il est suggèré qu'elle contribue à la maladie cérébrale.  

le programme d'expression génique a été retardé chez les mâles par rapport aux femelles et l'exposition de souris mâles adultes à LPS, un puissant activateur immunitaire, un développement microglial accéléré chez les hommes.

Un indice de développement microglial (MDI) a été généré à partir de diagrammes d'expression génétique obtenus à partir de microglie de souris purifiée et a été appliqué à des ensembles de données transcriptome du cerveau humain pour tester l'hypothèse selon laquelle la variabilité du développement microglial est associée à des maladies humaines telles que la maladie d'Alzheimer et l'autisme pour lequel la microglie a été suspectée de jouer un rôle. Le MDI a été significativement augmenté tant dans la maladie d'Alzheimer que dans l'autisme, ce qui suggère que le développement microglial accéléré peut contribuer à la neuropathologie.  

Les chercheurs ont identifié un programme d'expression de gène spécifique à la microglie chez la souris qui a été utilisé pour créer un indice de développement de microglie qui a été appliqué à des ensembles de données humaines contenant des types de cellules hétérogènes afin de révéler des différences entre des échantillons de cerveaux sains et malades et entre les hommes et les femmes. Cet outil puissant a une large applicabilité pour examiner le développement microglial dans le contexte de la maladie et en réponse à d'autres variables telles que le stress et les traitements pharmacologiques.

Glia. 2017 Jun 15. doi: 10.1002/glia.23176.

Generation of a microglial developmental index in mice and in humans reveals a sex difference in maturation and immune reactivity

Hanamsagar R¹, Alter MD², Block CS³, Sullivan H³, Bolton JL³, Bilbo SD^1,3.

Author information

1

Department of Pediatrics, Lurie Center for Autism, Massachusetts General Hospital for Children, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, 02129.

2

Department of Psychiatry, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, 19104.

3

Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, North Carolina, 27708.

Abstract

Evidence suggests many neurological disorders emerge when normal neurodevelopmental trajectories are disrupted, i.e., when circuits or cells do not reach their fully mature state. Microglia play a critical role in normal neurodevelopment and are hypothesized to contribute to brain disease. We used whole transcriptome profiling with Next Generation sequencing of purified developing microglia to identify a microglial developmental gene expression program involving thousands of genes whose expression levels change monotonically (up or down) across development. Importantly, the gene expression program was delayed in males relative to females and exposure of adult male mice to LPS, a potent immune activator, accelerated microglial development in males. Next, a microglial developmental index (MDI) generated from gene expression patterns obtained from purified mouse microglia, was applied to human brain transcriptome datasets to test the hypothesis that variability in microglial development is associated with human diseases such as Alzheimer's and autism where microglia have been suggested to play a role. MDI was significantly increased in both Alzheimer's Disease and in autism, suggesting that accelerated microglial development may contribute to neuropathology. In conclusion, we identified a microglia-specific gene expression program in mice that was used to create a microglia developmental index, which was applied to human datasets containing heterogeneous cell types to reveal differences between healthy and diseased brain samples, and between males and females. This powerful tool has wide ranging applicability to examine microglial development within the context of disease and in response to other variables such as stress and pharmacological treatments.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28618077

DOI:10.1002/glia.23176