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25 mai 2017

Les enzymes de remodelage de la chromatine dépendantes de l'ATP CHD6, CHD7 et CHD8 présentent des activités distinctes de liaison et de remodelage des nucléosomes

Aperçu: G.M.
Une bonne régulation de la chromatine est essentielle à la fonction et à la maintenance du génome. La famille de CHD du groupe III d'enzymes de remodelage de la chromatine dépendantes de l'ATP - comprenant CHD6, CHD7, CHD8 et CHD9 - a des rôles bien documentés dans la régulation de la transcription qui ont un impact sur le développement de l'organisme et l'étiologie de la maladie. Ces quatre enzymes sont similaires dans leurs domaines constitutifs, mais ces enzymes remplissent des rôles étonnamment non redondants dans la cellule, avec des déficiences dans les enzymes individuelles conduisant à des états de maladie dissemblables tels que le syndrome de CHARGE ou les troubles du spectre de l'autisme.
Dans l'ensemble, le travail des chercheurs fournit une base mécanique pour les rôles non redondants et les divers états pathologiques mutants, de ces enzymes in vivo.


J Biol Chem. 2017 May 21. pii: jbc.M117.779470. doi: 10.1074/jbc.M117.779470.

The ATP-dependent Chromatin Remodeling Enzymes CHD6, CHD7, and CHD8 Exhibit Distinct Nucleosome Binding and Remodeling Activities

Author information

1
Dana-Farber Cancer Institute, United States.
2
Dana-Farber Cancer Institute, United States timur_yusufzai@dfci.harvard.edu

Abstract

Proper chromatin regulation is central to genome function and maintenance. The group III CHD family of ATP-dependent chromatin remodeling enzymes--comprising CHD6, CHD7, CHD8, and CHD9--has well-documented roles in transcription regulation impacting both organism development and disease etiology. These four enzymes are similar in their constituent domains, yet these enzymes fill surprisingly non-redundant roles in the cell, with deficiencies in individual enzymes leading to dissimilar disease states such as CHARGE syndrome or autism spectrum disorders. The mechanisms explaining their divergent, non-overlapping functions are unclear. In this study, we performed an in-depth biochemical analysis of purified CHD6, CHD7, and CHD8, and discovered distinct differences in chromatin remodeling specificities and activities among them. We report that CHD6 and CHD7 both bind with high affinity to short linker DNA, while CHD8 requires longer DNA for binding. As a result, CHD8 slides nucleosomes into positions with more flanking linker DNA than does CHD7. Moreover, we found that while CHD7 and CHD8 slide nucleosomes, CHD6 disrupts nucleosomes in a distinct non-sliding manner. The different activities of these enzymes likely lead to differences in chromatin structure, and thereby transcriptional control, at the enhancer and promoter loci where these enzymes bind. Overall, our work provides a mechanistic basis for both the non-redundant roles, and the diverse mutant disease states, of these enzymes in vivo.
PMID: 28533432
DOI: 10.1074/jbc.M117.779470

21 mai 2017

Rôle des ectonucléotidases dans la formation des synapses lors du développement du cerveau: implications physiologiques et pathologiques

Aperçu: G.M.
Les nucléotides et les nucléosides d'adénine extracellulaires, tels que l'ATP et l'adénosine, sont parmi les facteurs de signalisation les plus récemment identifiés et les moins étudiés qui contribuent au remodelage structurel et fonctionnel du cerveau, à la fois pendant le développement embryonnaire et postnatal. 
La formation, la maturation et le raffinement des contacts synaptiques sont influencés par les neurotransmetteurs et les neuromodulateurs, et le contrôle des niveaux de nucléotides d'adénine extracellulaire par les ectonucléotidases est important pour comprendre le rôle de la signalisation purinergique dans le développement des tissus et des cibles potentielles dans les troubles du développement tels que l'autisme.

Curr Neuropharmacol. 2017 May 18. doi: 10.2174/1570159X15666170518151541.

Role of ectonucleotidases in the synapse formation during brain development: physiological and pathological implications

Author information

1
Department of Molecular Biology and Endocrinology, VINČA Institute of Nuclear Sciences, University of Belgrade, Mike Petrovića Alasa 12-14, 11001 Belgrade. Serbia.

Abstract

Extracellular adenine nucleotides and nucleosides, such as ATP and adenosine, are among the most recently identified and least investigated diffusible signaling factors that contribute to the structural and functional remodeling of the brain, both during embryonic and postnatal development. Their levels in the extracellular milieu are tightly controlled by various ectonucleotidases: ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterases (E-NPP), alkaline phosphatases (AP), ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolases (E-NTPDases) and ecto-5'-nucleotidase (eN). During central nervous system development and in adulthood all ectonucleotidases have diverse expression pattern, cell specific localization and function. Formation, maturation, and refinement of synaptic contacts are influenced by neurotransmitters and neuromodulators, and control of extracellular adenine nucleotide levels by ectonucleotidases are important for understanding the role of purinergic signaling in developing tissues and potential targets in developmental disorders such as autism.