Processus segmentés Iba1-positifs de la microglie chez les ouistitis modèles de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est l'un des troubles du développement neurologique les plus répandus, caractérisé par une altération des interactions sociales et des comportements stéréotypés restreints. 

En utilisant l’immunohistochimie et la tomographie par émission de positrons (TEP), plusieurs études ont mis en évidence l’existence de microglie activée chez les patients avec un diagnostic de TSA (dTSA). Récemment, nous avons développé un modèle animal de TSA utilisant le nouveau ouistiti commun (Callithrix jacchus) et démontré une déficience sociale semblable à un TSA après l'administration in utero d'acide valproïque (VPA). Pour caractériser la microglie dans ce modèle de TSA chez le modèle de ouistiti, du tout-petit à l’adulte, des analyses morphologiques de la microglie chez les ouistitis VMA et des ouistitis non exposés (NE) appariés selon l’âge ont été réalisées en utilisant l’immunohistochimie des marqueurs spécifiques de la microglie, Iba1 et P2RY12. 

La différence morphologique la plus robuste entre les ouistitis VPA et les Ouistitis-NE au cours de la durée de vie évaluée était les processus de microglie chez les ouistitis VPA, souvent segmentés par des structures minces et légèrement positives. La segmentation des processus microgliaux n'a été que rarement observée chez les Ouistitis NE. 

Cette caractéristique de la segmentation des processus microgliaux chez les ousititis VPA peut également être observée sur des images provenant d'études antérieures sur des TSA menées chez l'homme et des modèles animaux. 

Les cellules apoptotiques se sont avérées avoir des processus segmentés. 

Par conséquent, nos résultats pourraient suggérer que la microglie chez les patients et les animaux présentant des symptômes de TSA puisse souvent être en phase apoptotique avec des taux de renouvellement élevés de la microglie dans certaines conditions pathologiques.

Front Cell Neurosci. 2019 Jul 30;13:344. doi: 10.3389/fncel.2019.00344. eCollection 2019.

Segmentes Iba1-Positive Processes of Microglia in Autism Model Marmosets

Sanagi T¹, Sasaki T¹, Nakagaki K¹, Minamimoto T², Kohsaka S³, Ichinohe N^1,4.

Author information

1

Department of Ultrastructural Research, National Center of Neurology and Psychiatry, National Institute of Neuroscience, Kodaira, Japan.

2

Department of Functional Brain Imaging, National Institute of Radiological Sciences, National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology, Chiba, Japan.

3

National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Japan.

4

Ichinohe Group, Laboratory for Molecular Analysis of Higher Brain Function, RIKEN Brain Science Institute, Wako, Japan.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is one of the most widespread neurodevelopmental disorders, characterized by impairment in social interactions, and restricted stereotyped behaviors. Using immunohistochemistry and positron emission tomography (PET), several studies have provided evidence of the existence of activated microglia in ASD patients. Recently, we developed an animal model of ASD using the new world monkey common marmoset (Callithrix jacchus) and demonstrated ASD-like social impairment after the in utero administration of valproic acid (VPA). To characterize microglia in this marmoset model of ASD from early toddler to adult, morphological analyses of microglia in VPA marmosets and age-matched unexposed (UE) marmosets were performed using immunohistochemistry for microglia-specific markers, Iba1, and P2RY12. The most robust morphological difference between VPA marmosets and UE marmosets throughout the life span evaluated were the microglia processes in VPA marmosets being frequently segmented by thin and faintly Iba1-positive structures. The segmentation of microglial processes was only rarely observed in UE marmosets. This feature of segmentation of microglial processes in VPA marmosets can also be observed in images from previous studies on ASD conducted in humans and animal models. Apoptotic cells have been shown to have segmented processes. Therefore, our results might suggest that microglia in patients and animals with ASD symptoms could frequently be in the apoptotic phase with high turnover rates of microglia found in some pathological conditions.

PMID:31417364

PMCID:PMC6682657

DOI:10.3389/fncel.2019.00344

La cérébrolysine empêche les déficits dans le comportement social, la conduite répétitive et l'inhibition synaptique dans un modèle murin de l'autisme

Aperçu: G.M.

Alors que les mécanismes et l'étiologie des TSA sont encore inconnus, un consensus surgit sur la nature synaptique du syndrome, suggérant une voie possible pour le traitement pharmacologique avec des composés synaptogéniques. Le mélange peptidique de la célylysine (CBL) a été utilisé avec succès au cours des trois dernières décennies dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux et des maladies neurodégénératives. Les expériences sur les animaux indiquent qu'au moins un mécanisme d'action possible de CBL est réalisé par neuroprotection et / ou synaptogenèse.  

Dans la présente étude, les chercheurs ont testé l'effet du traitement CBL (injection quotidienne de 2,5 mL / Kg i.p. pendant 15 jours) sur un modèle murin de TSA.

La comparaison entre l'injection d'une solution saline et de CBL montre que le traitement CBL améliore les déficiences comportementales et synaptiques, mesurées par la performance comportementale (interaction sociale, labyrinthe Y, plus-labyrinthe), réponse maximale de l'inhibiteur de type A de l'acide γ-amino butyrique, les courants synaptiques médiés par le récepteur (GABAA R), ainsi que leurs propriétés cinétiques et leur modulation adrénergique et muscarinique.  

J Neurosci Res. 2017 Jun 13. doi: 10.1002/jnr.24072.

Cerebrolysin prevents deficits in social behavior, repetitive conduct, and synaptic inhibition in a rat model of autism

Cuevas-Olguin R¹, Roychowdhury S², Banerjee A^3,4, Garcia-Oscos F⁵, Esquivel-Rendon E¹, Bringas ME⁶, Kilgard MP³, Flores G⁶, Atzori M^1,3.

Author information

1

Facultad de Ciencias, Programa de Biología, Universidad Autónoma de San Luis Potosí, San Luis Potosí, SLP, 78290, México.

2

National Institute of Children and Human Development, NIH, Bethesda, MD, 20892, USA.

3

School of Behavioral and Brain Sciences, University of Texas at Dallas, Richardson, TX, 75080, USA.

4

Emory School of Medicine, Department of Cell Biology, Emory University, 615 Michael St. WBRB #415, Atlanta, GA 30322, USA.

5

Department of Neuroscience, University of Texas Southwestern, Dallas, TX, 75390, USA.

6

Benemerita Universidad Autónoma de Puebla, Instituto de Fisiología, Puebla Pue., 72000, México.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a syndrome of diverse neuropsychiatric diseases of growing incidence characterized by repetitive conduct and impaired social behavior and communication for which effective pharmacological treatment is still unavailable. While the mechanisms and etiology of ASD are still unknown, a consensus is emerging about the synaptic nature of the syndrome, suggesting a possible avenue for pharmacological treatment with synaptogenic compounds. The peptidic mixture cerebrolysin (CBL) has been successfully used during the last three decades in the treatment of stroke and neurodegenerative disease. Animal experiments indicate that at least one possible mechanism of action of CBL is through neuroprotection and/or synaptogenesis. In the present study, we tested the effect of CBL treatment (daily injection of 2.5 mL/Kg i.p. during 15 days) on a rat model of ASD. This was based on the offspring (43 male and 51 female pups) of a pregnant female rat injected with valproic acid (VPA, 600 mg/Kg) at the embryonic day 12.5, which previous work has shown to display extensive behavioral, as well as synaptic impairment. Comparison between saline vs. CBL-injected VPA animals shows that CBL treatment improves behavioral as well as synaptic impairments, measured by behavioral performance (social interaction, Y-maze, plus-maze), maximal response of inhibitory γ-amino butyric acid type A receptor (GABA_A R)-mediated synaptic currents, as well as their kinetic properties and adrenergic and muscarinic modulation. We speculate that CBL might be a viable and effective candidate for pharmacological treatment or co-treatment of ASD patients. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28609577

DOI:10.1002/jnr.24072