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04 janvier 2020

Caractérisation cellulaire et moléculaire de l'autisme multiplex dans les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme

Aperçu: G.M.
Contexte:
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental avec une héritabilité prononcée dans la population générale. Ceci est largement attribuable aux effets de la sensibilité polygénique, la responsabilité héréditaire présentant des différences sexuelles distinctes dans l'expression phénotypique. Les tentatives de modélisation du TSA dans les systèmes cellulaires humains ont principalement impliqué des mutations de novo rares associées aux phénocopies du TSA. Cependant, par définition, ces modèles ne sont pas représentatifs de la responsabilité polygénique, qui représente la grande part du risque attribuable à la population.
Méthodes:
Ici, nous avons effectué ce qui est, à notre connaissance, la première tentative de modéliser l'autisme multiplex à l'aide de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients (iPSC) dans une famille manifestant des degrés incrémentiels d'expression phénotypique de responsabilité héréditaire (absent, intermédiaire, sévère). Les membres de la famille partagent une variante héréditaire de signification incertaine (EVV) dans GPD2, un gène qui était auparavant associé à une déficience intellectuelle, mais qui est ici insuffisant en soi pour provoquer un TSA. Les iPSC de trois parents au premier degré et un témoin non apparenté ont été différenciés en neurones excitateurs corticaux (cExN) et inhibiteurs corticaux (cIN), et un phénotypage cellulaire et une analyse transcriptomique ont été effectués.
Résultats:
Les neurosphères cExN des deux individus affectés étaient de taille réduite, par rapport à celles dérivées d'individus apparentés et non apparentés non affectés. Cette réduction était, au moins en partie, due à une apoptose accrue des cellules d'individus affectés lors de l'initiation de l'induction neuronale cExN. De même, les cellules progénitrices neurales cIN d'individus affectés présentaient une apoptose accrue par rapport aux deux individus non affectés. L'analyse transcriptomique des cellules progénitrices neurales cExN et cIN a révélé des signatures moléculaires distinctes associées à l'affectation, y compris la mauvaise régulation des suites de gènes associés au développement neuronal, à la fonction neuronale et au comportement, ainsi qu'une altération de l'expression des gènes associés au risque de TSA.
Conclusions:
Nous avons fourni des preuves de signatures morphologiques, physiologiques et transcriptomiques de la responsabilité polygénique aux TSA à partir d'une analyse de modèles cellulaires dérivés d'une famille d'autisme multiplex. Le TSA est généralement hérité sur la base de la responsabilité génétique additive. Par conséquent, l'identification des phénotypes cellulaires et moléculaires convergents résultant de la sensibilité polygénique et monogénique peut fournir un pont critique pour déterminer lequel des effets disparates de mutations extrêmement délétères rares pourrait également s'appliquer aux syndromes autistiques courants.
 

2019 Dec 30;10:51. doi: 10.1186/s13229-019-0306-0. eCollection 2019.

Cellular and molecular characterization of multiplex autism in human induced pluripotent stem cell-derived neurons

Author information

1
1Department of Developmental Biology, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
2
2Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
3
3Department of Neuroscience, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
4
4Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
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Abstract

Background:

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with pronounced heritability in the general population. This is largely attributable to the effects of polygenic susceptibility, with inherited liability exhibiting distinct sex differences in phenotypic expression. Attempts to model ASD in human cellular systems have principally involved rare de novo mutations associated with ASD phenocopies. However, by definition, these models are not representative of polygenic liability, which accounts for the vast share of population-attributable risk.

Methods:

Here, we performed what is, to our knowledge, the first attempt to model multiplex autism using patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) in a family manifesting incremental degrees of phenotypic expression of inherited liability (absent, intermediate, severe). The family members share an inherited variant of uncertain significance (VUS) in GPD2, a gene that was previously associated with developmental disability but here is insufficient by itself to cause ASD. iPSCs from three first-degree relatives and an unrelated control were differentiated into both cortical excitatory (cExN) and cortical inhibitory (cIN) neurons, and cellular phenotyping and transcriptomic analysis were conducted.

Results:

cExN neurospheres from the two affected individuals were reduced in size, compared to those derived from unaffected related and unrelated individuals. This reduction was, at least in part, due to increased apoptosis of cells from affected individuals upon initiation of cExN neural induction. Likewise, cIN neural progenitor cells from affected individuals exhibited increased apoptosis, compared to both unaffected individuals. Transcriptomic analysis of both cExN and cIN neural progenitor cells revealed distinct molecular signatures associated with affectation, including the misregulation of suites of genes associated with neural development, neuronal function, and behavior, as well as altered expression of ASD risk-associated genes.

Conclusions:

We have provided evidence of morphological, physiological, and transcriptomic signatures of polygenic liability to ASD from an analysis of cellular models derived from a multiplex autism family. ASD is commonly inherited on the basis of additive genetic liability. Therefore, identifying convergent cellular and molecular phenotypes resulting from polygenic and monogenic susceptibility may provide a critical bridge for determining which of the disparate effects of rare highly deleterious mutations might also apply to common autistic syndromes.

KEYWORDS:

Cortical excitatory neurons; Cortical inhibitory neurons; Gene networks; Multiplex autism; Neurodevelopment; Transcriptomics; iPSC modeling
PMID:31893020
PMCID:PMC6936127
DOI:10.1186/s13229-019-0306-0

14 août 2019

Modélisation de la maladie des troubles cérébraux neuropsychiatriques à l'aide de modèles neuronaux à base de cellules souches humaines

Aperçu: G.M.
Les cellules souches pluripotentes humaines (PS) constituent une plateforme pertinente pour modéliser des troubles neurologiques spécifiques à l'homme. Dans ce chapitre, nous nous concentrons sur les modèles de cellules souches humaines pour les troubles neuropsychiatriques, y compris les précurseurs neuraux dérivés de cellules souches induites (iPS), les neurones et les organoïdes cérébraux. 
Nous discutons des étapes cruciales pour la planification d’expériences de modélisation de maladies humaines. Nous présentons les différentes stratégies de modélisation des maladies humaines, notamment la transdifférenciation, les modèles à base de cellules de cellules embryonnaires humaines (ES), les modèles à base de cellules iPS et les options d'édition du génome. 
L'analyse des phénotypes pertinents à la maladie est discutée. Plus en détail, nous fournissons des informations exemplaires sur la modélisation des anomalies du développement neurologique dans les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) et du processus de neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer (AD). 
Outre les maladies monogéniques, les modèles dérivés de cellules iPS ont également généré des données de cas idiopathiques et sporadiques

2019 Aug 13. doi: 10.1007/7854_2019_111.

Disease Modeling of Neuropsychiatric Brain Disorders Using Human Stem Cell-Based Neural Models

Author information

1
Department of Stem Cell Biology, Friedrich-Alexander-University (FAU) Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany.
2
Department of Stem Cell Biology, Friedrich-Alexander-University (FAU) Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany. beate.winner@fau.de.

Abstract

Human pluripotent stem (PS) cells are a relevant platform to model human-specific neurological disorders. In this chapter, we focus on human stem cell models for neuropsychiatric disorders including induced pluripotent stem (iPS) cell-derived neural precursor cells (NPCs), neurons and cerebral organoids. We discuss crucial steps for planning human disease modeling experiments. We introduce the different strategies of human disease modeling including transdifferentiation, human embryonic stem (ES) cell-based models, iPS cell-based models and genome editing options. Analysis of disease-relevant phenotypes is discussed. In more detail, we provide exemplary insight into modeling of the neurodevelopmental defects in autism spectrum disorder (ASD) and the process of neurodegeneration in Alzheimer's disease (AD). Besides monogenic diseases, iPS cell-derived models also generated data from idiopathic and sporadic cases.

KEYWORDS:

Disease modeling; Neuropsychiatric disorders; Organoids; hiPSC-derived neurons; hiPSCs
PMID:31407242
DOI:10.1007/7854_2019_111

13 août 2019

Utilisation de neurones et d'organoïdes dérivés de cellules souches humaines pour perturber le neurodéveloppement de l'autisme: aperçu des futurs diagnostics et développement de médicaments

Aperçu: G.M.
Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) représentent un spectre de troubles du développement neurologique caractérisé par une interaction sociale altérée, des comportements répétitifs ou restrictifs et des problèmes d'élocution. 
Selon un rapport récent des Centers for Disease Control and Prevention, un enfant sur 68 aux États-Unis est diagnostiqué avec TSA. Bien que les diagnostics liés aux TSA et la connaissance des anomalies génétiques associées aux TSA se soient améliorés ces dernières années, notre compréhension des voies cellulaires et moléculaires perturbées dans les TSA reste très limitée. 
En conséquence, aucun traitement ou médicament spécifique n'est disponible pour les personnes atteintes de TSA. 
Dans cette revue, nous décrivons les processus neurodéveloppementaux susceptibles d'être affectés dans le cerveau des personnes avec un diagnostic de TSA et discutons de la manière dont les neurones et les organoïdes dérivés de cellules souches dérivés d'un patient peuvent être utilisés pour étudier ces processus aux niveaux cellulaire et moléculaire. 
Enfin, nous proposons un ensemble ciblé de découvertes à utiliser dans le futur pour identifier les déficits cellulaires et moléculaires et pour développer de nouvelles thérapies personnalisées pour les personnes avec des TSA idiopathiques.

2019 Aug 9. doi: 10.1002/dvdy.100.

Probing disrupted neurodevelopment in autism using human stem cell-derived neurons and organoids: an outlook into the future diagnostics and drug development

Author information

1
Department of Neurobiology and Anatomy, University of Utah.
2
Neuroscience Graduate Program, University of Utah.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) represent a spectrum of neurodevelopmental disorders characterized by impaired social interaction, repetitive or restrictive behaviors, and problems with speech. According to a recent report by the Centers for Disease Control and Prevention, one in 68 children in the US is diagnosed with ASDs. Although ASD-related diagnostics and the knowledge of ASD-associated genetic abnormalities have improved in recent years, our understanding of the cellular and molecular pathways disrupted in ASD remains very limited. As a result, no specific therapies or medications are available for individuals with ASDs. In this review, we describe the neurodevelopmental processes that are likely affected in the brains of individuals with ASDs and discuss how patient-specific stem cell-derived neurons and organoids can be used for investigating these processes at the cellular and molecular levels. Finally, we propose a discovery pipeline to be used in the future for identifying the cellular and molecular deficits and developing novel personalized therapies for individuals with idiopathic ASDs. This article is protected by copyright. All rights reserved.
PMID:31398277
DOI:10.1002/dvdy.100

03 juin 2018

Les gènes NOTCH2NL spécifiques de l'homme affectent la signalisation Notch et la neurogenèse corticale

Aperçu: G.M.
Les changements génétiques provoquant l'expansion de la taille du cerveau dans l'évolution humaine sont restés insaisissables. La signalisation Notch est essentielle pour la prolifération des cellules souches de la glie radiale et est un déterminant du nombre de neurones dans le cortex mammalien. L'équipe a trouvé que trois paralogues de NOTCH2NL spécifiques à l'homme sont fortement exprimés dans la glie radiale. L'analyse fonctionnelle révèle que différents allèles de NOTCH2NL ont des puissances variables pour améliorer la signalisation de Notch en interagissant directement avec les récepteurs NOTCH. En accord avec un rôle dans la signalisation Notch, l'expression ectopique (N. de trad. : Qui n'est pas à sa place habituelle.) NOTCH2NL retarde la différenciation des progéniteurs neuronaux, tandis que la délétion accélère la différenciation en neurones corticaux. En outre, les gènes NOTCH2NL fournissent les points de rupture dans le syndrome de délétion / duplication distale 1q21.1, où les duplications sont associées à la macrocéphalie et à l'autisme et aux délétions avec microcéphalie et schizophrénie.  
Ainsi, l'émergence de gènes NOTCH2NL spécifiques de l'homme peut avoir contribué à l'évolution rapide du néocortex humain plus large, accompagnée d'une perte de stabilité génomique au locus 1q21.1 et de troubles neurodéveloppementaux récurrents résultants.

Cell. 2018 May 31;173(6):1356-1369.e22. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.051. Epub 2018 May 31.

Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis

Abstract

Genetic changes causing brain size expansion in human evolution have remained elusive. Notch signaling is essential for radial glia stem cell proliferation and is a determinant of neuronal number in the mammalian cortex. We find that three paralogs of human-specific NOTCH2NL are highly expressed in radial glia. Functional analysis reveals that different alleles of NOTCH2NL have varying potencies to enhance Notch signaling by interacting directly with NOTCH receptors. Consistent with a role in Notch signaling, NOTCH2NL ectopic expression delays differentiation of neuronal progenitors, while deletion accelerates differentiation into cortical neurons. Furthermore, NOTCH2NL genes provide the breakpoints in 1q21.1 distal deletion/duplication syndrome, where duplications are associated with macrocephaly and autism and deletions with microcephaly and schizophrenia. Thus, the emergence of human-specific NOTCH2NL genes may have contributed to the rapid evolution of the larger human neocortex, accompanied by loss of genomic stability at the 1q21.1 locus and resulting recurrent neurodevelopmental disorders.s
PMID:29856954
DOI:10.1016/j.cell.2018.03.051

14 janvier 2018

Epigénétique et organoïdes cérébraux: des directions prometteuses dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) affectent 1 sur 68 enfants aux États-Unis selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ils se caractérisent par des déficiences dans les interactions sociales et la communication, des schémas de comportements restrictifs et répétitifs et des intérêts. En raison de la complexité du trouble, seul un nombre limité d'options de traitement sont disponibles principalement pour les enfants qui soulagent mais ne guérissent pas les symptômes invalidants. 
Des études confirment un lien génétique, mais les facteurs environnementaux, tels que les médicaments, les toxines et les infections maternelles pendant la grossesse, ainsi que les complications à la naissance jouent également un rôle. Certaines études indiquent un ensemble de gènes candidats avec différents profils de méthylation de l'ADN dans les TSA par rapport aux individus en bonne santé. Ainsi, les altérations épigénétiques pourraient aider à combler le fossé gène-environnement dans le déchiffrement de la neurobiologie sous-jacente de l'autisme. Cependant, les études d'association à l'échelle de l'épigénome (EWAS) ont principalement inclus un nombre très limité d'échantillons de cerveau post-mortem. Par conséquent, les modèles cellulaires imitant le développement du cerveau in vitro seront d'une grande importance pour étudier les altérations épigénétiques critiques et quand elles peuvent se produire.  
Cette revue donnera un aperçu de l'état de l'art concernant les connaissances sur les changements épigénétiques dans l'autisme et comment une nouvelle expertise de pointe basée sur des modèles de cellules souches tridimensionnelles (organites du cerveau) peut contribuer à élucider les multiples aspects des mécanismes du trouble.

Transl Psychiatry. 2018 Jan 10;8(1):14. doi: 10.1038/s41398-017-0062-x.

Epigenetics and cerebral organoids: promising directions in autism spectrum disorders

Author information

1
Department of Psychiatry, Institute for Clinical Research, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
2
Department of Psychiatry, Institute for Clinical Research, University of Southern Denmark, Odense, Denmark. milieva@health.sdu.dk.
3
Department of Psychiatry, Psychiatry in the region of Southern Denmark, Odense, Denmark.
4
Odense Center for Applied Neuroscience BRIDGE, University of Southern Denmark, Psychiatry in the Region of Southern Denmark, Odense University Hospital, Odense, Denmark.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) affect 1 in 68 children in the US according to the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). It is characterized by impairments in social interactions and communication, restrictive and repetitive patterns of behaviors, and interests. Owing to disease complexity, only a limited number of treatment options are available mainly for children that alleviate but do not cure the debilitating symptoms. Studies confirm a genetic link, but environmental factors, such as medications, toxins, and maternal infection during pregnancy, as well as birth complications also play a role. Some studies indicate a set of candidate genes with different DNA methylation profiles in ASD compared to healthy individuals. Thus epigenetic alterations could help bridging the gene-environment gap in deciphering the underlying neurobiology of autism. However, epigenome-wide association studies (EWAS) have mainly included a very limited number of postmortem brain samples. Hence, cellular models mimicking brain development in vitro will be of great importance to study the critical epigenetic alterations and when they might happen. This review will give an overview of the state of the art concerning knowledge on epigenetic changes in autism and how new, cutting edge expertise based on three-dimensional (3D) stem cell technology models (brain organoids) can contribute in elucidating the multiple aspects of disease mechanisms.
PMID:29317608
DOI:10.1038/s41398-017-0062-x

06 janvier 2018

Psychiatrie dans un "Dich": cellules souches et organoïdes cérébraux modélisant les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
 Les "troubles du spectre de l'autisme" sont un groupe de troubles neurodéveloppementales envahissantes à étiologie hétérogène, caractérisées par des déficits de cognition sociale, de communication et de flexibilité comportementale. Malgré un effort scientifique croissant pour trouver les explications physiopathologiques du trouble, les liens neurobiologiques restent flous. Une grande quantité de preuves suggère que les processus pathologiques qui se déroulent dans le neurodéveloppement embryonnaire précoce pourraient être responsables de la manifestation ultérieure des symptômes autistiques. Ce développement dysfonctionnel comprend des processus de maturation / différenciation altérés, des perturbations dans la communication cellule-cellule et un rapport déséquilibré entre certaines populations neuronales. Tous ces processus dépendent fortement de l'interconnectivité et des organisations tridimensionnelles du cerveau. En outre, afin de mieux comprendre la neurobiologie complexe des "troubles du spectre de l'autisme", des modèles de troubles valides sont essentiels.  
Les cellules souches pluripotentes induites pourraient potentiellement aider à élucider les mécanismes complexes du trouble et conduire au développement d'un traitement individualisé plus efficace. L'approche des cellules souches pluripotentes induites permet la comparaison entre le développement de divers phénotypes cellulaires générés à partir de lignées cellulaires de patients et d'individus sans troubles.  
Une nouvelle technologie organoïde avancée permet de créer des modèles tridimensionnels in vitro du développement du cerveau et de l'interconnectivité structurelle, basés sur des cellules souches pluripotentes induites dérivées des individus respectifs. Le plus grand défi pour la modélisation des maladies psychiatriques in vitro est de trouver et d'établir le lien entre les résultats cellulaires et moléculaires avec les symptômes cliniques, et de donner un aperçu de la faisabilité et de l'applicabilité de ce nouvel outil d'ingénierie tissulaire en psychiatrie.

Biol Psychiatry. 2017 Nov 16. pii: S0006-3223(17)32197-2. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.11.011.

Psychiatry in a Dish: Stem Cells and Brain Organoids Modeling Autism Spectrum Disorders

Author information

1
Department of Psychiatry, University of Southern Denmark, Odense, Denmark. Electronic address: milieva@health.sdu.dk.
2
Department of Neuroscience Research, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
3
Department of Psychiatry, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
4
Department of Psychiatry, University of Southern Denmark, Odense, Denmark; Odense Center for Applied Neuroscience BRIDGE, University of Southern Denmark, Psychiatry in the Region of Southern Denmark, Odense University Hospital, Odense, Denmark.

Abstract

Autism spectrum disorders are a group of pervasive neurodevelopmental conditions with heterogeneous etiology, characterized by deficits in social cognition, communication, and behavioral flexibility. Despite an increasing scientific effort to find the pathophysiological explanations for the disease, the neurobiological links remain unclear. A large amount of evidence suggests that pathological processes taking place in early embryonic neurodevelopment might be responsible for later manifestation of autistic symptoms. This dysfunctional development includes altered maturation/differentiation processes, disturbances in cell-cell communication, and an unbalanced ratio between certain neuronal populations. All those processes are highly dependent on the interconnectivity and three-dimensional organizations of the brain. Moreover, in order to gain a deeper understanding of the complex neurobiology of autism spectrum disorders, valid disease models are pivotal. Induced pluripotent stem cells could potentially help to elucidate the complex mechanisms of the disease and lead to the development of more effective individualized treatment. The induced pluripotent stem cells approach allows comparison between the development of various cellular phenotypes generated from cell lines of patients and healthy individuals. A newly advanced organoid technology makes it possible to create three-dimensional in vitro models of brain development and structural interconnectivity, based on induced pluripotent stem cells derived from the respective individuals. The biggest challenge for modeling psychiatric diseases in vitro is finding and establishing the link between cellular and molecular findings with the clinical symptoms, and this review aims to give an overview over the feasibility and applicability of this new tissue engineering tool in psychiatry.
PMID:29295738
DOI:10.1016/j.biopsych.2017.11.011

08 octobre 2017

Thérapie cellulaire pour divers troubles du système nerveux central: maladies métaboliques héréditaires et autisme

Aperçu: G.M.
 

Pediatr Res. 2017 Oct 6. doi: 10.1038/pr.2017.254.

Cell therapy for diverse central nervous system disorders: Inherited metabolic diseases and autism

Author information

1
Robertson Clinical and Translational Cell Therapy Program, Duke University, Durham, NC, USA.

Abstract

La notion d'utilisation de cellules humaines pour le traitement des affections médicales n'est pas nouvelle. Dans sa forme la plus simple, la transfusion de produits sanguins comme traitement d'une hémorragie sévère a été pratiquée depuis les années 1800. L'avènement de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) a commencé par le développement de la transplantation de moelle osseuse pour les tumeurs malignes hématologiques au milieu des années 1900 et est maintenant un standard de soins pour de nombreux troubles hématologiques. Au cours des dernières décennies, HSCT s'est étendu à d'autres sources de cellules donneuses, à une plus large gamme d'indications et au développement de nouveaux produits cellulaires. Cette trajectoire a suscité un intérêt croissant pour la recherche de thérapies cellulaires novatrices pour traiter les maladies actuellement incurables, y compris les troubles neurologiques. HSCT est actuellement une thérapie établie pour certaines maladies métaboliques héréditaires (IMD) dévastatrices neurologiquement, dans lesquelles les cellules donneuses de greffe fournissent un remplacement enzymatique tout au long de la vie qui empêche la détérioration neurologique et prolonge considérablement la vie des enfants touchés. Les connaissances acquises grâce au traitement de ces troubles rares ont permis d'améliorer les indications et le calendrier du HSCT, l'étude de produits et de techniques cellulaires supplémentaires pour répondre à ses limites et l'étude de thérapies cellulaires sans transplantation pour traiter des affections neurologiques plus fréquentes telles que le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA).
The concept of utilizing human cells for the treatment of medical conditions is not new. In its simplest form, blood product transfusion as treatment of severe hemorrhage has been practiced since the 1800s. The advent of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) began with the development of bone marrow transplantation for hematologic malignancies in the mid-1900s and is now standard of care for many hematologic disorders. In the past few decades, HSCT has expanded to additional sources of donor cells, a wider range of indications, and the development of novel cell products. This trajectory has sparked a rapidly growing interest in the pursuit of innovative cell therapies to treat presently incurable diseases, including neurologic conditions. HSCT is currently an established therapy for certain neurologically devastating inherited metabolic diseases (IMDs), in which engrafting donor cells provide lifelong enzyme replacement that prevents neurologic deterioration and significantly extends lives of affected children. Knowledge gained from the treatment of these rare conditions has led to refinement of the indications and timing of HSCT, the study of additional cellular products and techniques to address its limitations, and the investigation of cellular therapies without transplantation to treat more common neurologic conditions such as autism spectrum disorder (ASD)
.Pediatric Research accepted article preview online, 06 October 2017. doi:10.1038/pr.2017.254.
PMID:28985203
DOI:10.1038/pr.2017.254

13 juin 2017

Comprendre les troubles du développement neurologique à l'aide de neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes

Aperçu: G.M.
La recherche sur les troubles psychiatriques a longtemps été entravée par l'absence de modèles appropriés. Les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) offrent une source illimitée de cellules spécifiques au patient, qui en principe peuvent être différenciées dans tous les types de cellules somatiques pertinentes pour la maladie afin de créer des modèles in vitro du trouble visé.
Ici, les protocoles de différenciation neuronale disponibles à cette fin et les progrès actuels sur les modèles de schizophrénie, les "troubles du spectre de l'autisme" et le trouble bipolaire basés sur l'iPSC ont été examinés. 

Brain Pathol. 2017 Jul;27(4):508-517. doi: 10.1111/bpa.12517.

Understanding neurodevelopmental disorders using human pluripotent stem cell-derived neurons

Author information

1
Neuroscience and Mental Health Research Institute, School of Medicine and School of Biosciences, Cardiff University, Cardiff, United Kingdom.

Abstract

Research into psychiatric disorders has long been hindered by the lack of appropriate models. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) offer an unlimited source of patient-specific cells, which in principle can be differentiated into all disease-relevant somatic cell types to create in vitro models of the disorder of interest. Here, neuronal differentiation protocols available for this purpose and the current progress on iPSCs-based models of schizophrenia, autism spectrum disorders and bipolar disorder were reviewed. We also discuss the impact of the recently developed CRISPR/Cas9 genome editing tool in the disease modeling field. Genetically engineered mutation of disease risk alleles in well characterized reference "control" hPSCs or correction of disease risk variants in patient iPSCs has been used as a powerful means to establish causality of the identified cellular pathology. Together, iPSC reprogramming and CRISPR/CAS9 genome editing technology have already significantly contributed to our understanding of the developmental origin of some major psychiatric disorders. The challenge ahead is the identification of shared mechanisms in their etiology, which will ultimately be relevant to the development of new treatments.
PMID:28585386
DOI:10.1111/bpa.12517

12 avril 2017

Effet bénéfique à long terme des facteurs neurotrophiques-Sécrétion des cellules souches mésenchymateuses Transplantation dans la sérum BTBR d'un modèle d'autisme

Aperçu: G.M.
Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles du développement neurologique caractérisés par une déficience grave dans les compétences en communication sociale et des comportements répétitifs et répétitifs. L'équipe de recherche avait déjà montré qu'une seule transplantation de cellules souches mésenchymateuses (MSC) dans les ventricules latéraux cérébraux de souris BTBR avec traits autistique avait permis une amélioration par rapport à tous les critères diagnostiques de TSA. Les auteurs avaient suggéré que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une protéine qui soutient la survie et la régénération des neurones sécrétées par le MSC, avait  largement contribué à l'effet comportemental bénéfique.
La présente étude a montré que les effets comportementaux du MSC transplanté induit par la sécrétion de quantités plus élevées de facteurs neurotrophiques (NurOwn®), sur divers domaines de comportement liés aux TSA en utilisant le modèle de souris BTBR de TSA.  
L'étude démontre que la transplantation NurOwn® avait des avantages significatifs par rapport à la transplantation MSC en termes d'amélioration des compétences en communication, un et six mois après le traitement, par rapport aux souris BTBR simulées. 
En outre, la transplantation NurOwn® a entraîné une réduction du comportement stéréotypé jusqu'à six mois après le traitement, par rapport à l'amélioration d'un mois observée chez les souris traitées par MSC. Notamment, le traitement NurOwn® a entraîné une meilleure flexibilité cognitive, une amélioration qui n'a pas été observée par le traitement MSC. La transplantation MSC et NurOwn® a induit une amélioration du comportement social qui a duré six mois. En conclusion, la présente étude démontre qu'une simple transplantation de MSC ou NurOwn® présente des avantages durables, alors que NurOwn® peut être supérieur au traitement MSC. 


Behav Brain Res. 2017 Apr 6. pii: S0166-4328(17)30241-3. doi: 10.1016/j.bbr.2017.03.047. [Epub ahead of print]

Long Term Beneficial Effect of Neurotrophic Factors-Secreting Mesenchymal Stem Cells Transplantation in the BTBR Mouse Model of Autism

Author information

1
Felsenstein Medical Research Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel- Aviv, 69978 Israel.
2
BrainStorm Cell Therapeutics, Kiryat Aryeh, Petach Tikva, Israel.
3
Felsenstein Medical Research Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel- Aviv, 69978 Israel; Research Unit at Geha Mental Health Center, Petach-Tikva, Israel.
4
Department of Neurobiology, Institute of Life Sciences, The Hebrew University, Jerusalem, Israel.
5
School of Chemistry, Raymond and Beverly Sackler Faculty of Exact Sciences, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Tel Aviv 69978, Israel.
6
Felsenstein Medical Research Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel- Aviv, 69978 Israel. Electronic address: danioffen@gmail.com

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disabilities characterized by severe impairment in social communication skills and restricted, repetitive behaviors. We have previously shown that a single transplantation of mesenchymal stem cells (MSC) into the cerebral lateral ventricles of BTBR autistic-like mice resulted in an improvement across all diagnostic criteria of ASD. We suggested that brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a protein which supports the survival and regeneration of neurons secreted by MSC, largely contributed to the beneficial behavioral effect. In this study, we investigated the behavioral effects of transplanted MSC induced to secrete higher amounts of neurotrophic factors (NurOwn®), on various ASD-related behavioral domains using the BTBR mouse model of ASD. We demonstrate that NurOwn® transplantation had significant advantages over MSC transplantation in terms of improving communication skills, one and six months following treatment, as compared to sham-treated BTBR mice. Furthermore, NurOwn® transplantation resulted in reduced stereotypic behavior for as long as six months post treatment, compared to the one month improvement observed in the MSC treated mice. Notably, NurOwn® treatment resulted in improved cognitive flexibility, an improvement that was not observed by MSC treatment. Both MSC and NurOwn® transplantation induced an improvement in social behavior that lasted for six months. In conclusion, the present study demonstrates that a single transplantation of MSC or NurOwn® have long-lasting benefits, while NurOwn® may be superior to MSC treatment.
PMID: 28392323
DOI:10.1016/j.bbr.2017.03.047

08 avril 2017

Utilisation de cellules souches pluripotentes induites pour enquêter sur les troubles psychiatriques génétiques complexes

Aperçu: G.M.
Les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) peuvent être générées à partir d'échantillons de tissus de patients humains, différenciés en tout type de cellules somatiques et étudiés dans des conditions de culture contrôlées. Nous examinons comment les iPSC sont utilisés pour étudier les facteurs génétiques et les mécanismes biologiques sous-jacents aux troubles psychiatriques et les considérations pour synthétiser les données entre les études.
Les résultats des études iPSC spécifiques au patient révèlent souvent des phénotypes cellulaires compatibles avec les études post-mortem et d'imagerie cérébrale.  
Les résultats imprévisibles illustrent le pouvoir des iPSC en tant qu'outil de découverte, mais peuvent aussi être attribuables à des limitations dans la modélisation de réseaux neuronaux dynamiques ou à la difficulté d'identifier le sous-type neuronal ou la phase de développement la plus touchée.

Curr Behav Neurosci Rep. 2016 Dec;3(4):275-284. doi: 10.1007/s40473-016-0100-7. Epub 2016 Oct 14.

Using Induced Pluripotent Stem Cells to Investigate Complex Genetic Psychiatric Disorders

Author information

1
Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Lieber Institute for Brain Development, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
2
Lieber Institute for Brain Development, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
3
Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

Abstract

PURPOSE OF REVIEW:

Induced pluripotent stem cells (iPSCs) can be generated from human patient tissue samples, differentiated into any somatic cell type, and studied under controlled culture conditions. We review how iPSCs are used to investigate genetic factors and biological mechanisms underlying psychiatric disorders, and considerations for synthesizing data across studies.

RECENT FINDINGS:

Results from patient specific-iPSC studies often reveal cellular phenotypes consistent with postmortem and brain imaging studies. Unpredicted findings illustrate the power of iPSCs as a discovery tool, but may also be attributable to limitations in modeling dynamic neural networks or difficulty in identifying the most affected neural subtype or developmental stage.

SUMMARY:

Technological advances in differentiation protocols and organoid generation will enhance our ability to model the salient pathology underlying psychiatric disorders using iPSCs. The field will also benefit from context-driven interpretations of iPSC studies that recognize all potential sources of variability, including differences in patient symptomatology, genetic risk factors and affected cellular subtype.
PMID: 28191386
PMCID: PMC5295811  [Available on 2017-12-01]
DOI: 10.1007/s40473-016-0100-7

Examen succinct: thérapie par cellules souches mésenchymateuses pour la maladie pédiatrique: perspectives de réussite et amélioration potentielle.

Aperçu: G.M.
Les cellules souches mésenchymateuses, MSC (cellules souches présentes dans le mésenchyme de l'embryon, capables de se différencier en de nombreux types cellulaires) représentent une thérapie potentiellement révolutionnaire pour une grande variété de maladies pédiatriques, mais les thérapies cellulaires optimales pour une telle diversité n'ont pas encore été spécifiées.  
Si les essais cliniques publiés pour les maladies pédiatriques, pulmonaires, cardiaques, orthopédiques, endocrines, neurologiques et hématologiques démontrent que les MSC sont effectivement efficaces, l'hétérogénéité significative des approches thérapeutiques entre les études soulève de nouvelles questions. 
Le but de cette revue est de stimuler de nouveaux essais précliniques et cliniques pour étudier ces facteurs. Tout d'abord, il est question d'essais cliniques récents pour les maladies pédiatriques étudiant les MSC obtenus à partir de la moelle osseuse, du cordon ombilical et du cordon ombilical, du placenta, du liquide amniotique et du tissu adipeux.
Ensuite des facteurs sont identifiés, certains essentiels à la pédiatrie, qui doivent être examinés pour optimiser l'efficacité thérapeutique, y compris la voie d'administration, la dose, le moment de l'administration, le rôle de la différenciation ex vivo, les techniques de culture cellulaire, les facteurs donneurs, les facteurs hôtes et les implications immunologie de la thérapie allogénique.
Enfin, certains aspects pratiques de la thérapie cellulaire dans la clinique sont discutés, y compris les considérations réglementaires et de fabrication.  
L'objectif de cette revue est d'informer les études futures visant à maximiser l'efficacité thérapeutique pour chaque maladie et pour chaque patient.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais 

Stem Cells Transl Med. 2017 Feb;6(2):539-565. doi: 10.5966/sctm.2015-0427. Epub 2016 Sep 13.

Concise Review: Mesenchymal Stem Cell Therapy for Pediatric Disease: Perspectives on Success and Potential Improvements

Author information

1
Division of Neonatology, Rainbow Babies and Children's Hospital, Cleveland, Ohio, USA.
2
Division of Pulmonology, Rainbow Babies and Children's Hospital, Cleveland, Ohio, USA.
3
Department of Pediatrics, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA.

Abstract

Mesenchymal stem cells (MSCs) represent a potentially revolutionary therapy for a wide variety of pediatric diseases, but the optimal cell-based therapeutics for such diversity have not yet been specified. The published clinical trials for pediatric pulmonary, cardiac, orthopedic, endocrine, neurologic, and hematologic diseases provide evidence that MSCs are indeed efficacious, but the significant heterogeneity in therapeutic approaches between studies raises new questions. The purpose of this review is to stimulate new preclinical and clinical trials to investigate these factors. First, we discuss recent clinical trials for pediatric diseases studying MSCs obtained from bone marrow, umbilical cord and umbilical cord blood, placenta, amniotic fluid, and adipose tissue. We then identify factors, some unique to pediatrics, which must be examined to optimize therapeutic efficacy, including route of administration, dose, timing of administration, the role of ex vivo differentiation, cell culture techniques, donor factors, host factors, and the immunologic implications of allogeneic therapy. Finally, we discuss some of the practicalities of bringing cell-based therapy into the clinic, including regulatory and manufacturing considerations. The aim of this review is to inform future studies seeking to maximize therapeutic efficacy for each disease and for each patient. Stem Cells Translational Medicine 2017;6:539-565.

PMID: 28191766
DOI: 10.5966/sctm.2015-0427