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31 juillet 2020

Aperçu des progrès récents dans la physiopathologie et le traitement de l'autisme

Aperçu: G.M.
Contexte et objectif:
L'autisme est un trouble du développement qui se manifeste dans la petite enfance. L'autisme est caractérisé par l'incapacité d'acquérir des compétences sociales, des comportements répétitifs et un échec du développement de la parole et de la communication non verbale. Des études récentes ont montré que des mutations génétiques surviennent chez la majorité des personnes autistes. Ces mutations provoquent une variété de troubles qui conduisent finalement à des troubles cérébraux. Il est à noter que toutes les mutations ne suivent pas le même schéma. Ils englobent divers types de mutations. L'autisme doit être traité pendant l'enfance car les patients non traités ne progressent généralement pas vers les derniers stades de développement. A cet égard, de nombreuses études ont été réalisées et de nombreux traitements ont été proposés pour améliorer l'issue de ce "trouble" .
Conclusion:
Dans cette revue, nous avons discuté des nouvelles avancées réalisées dans la compréhension de la physiopathologie de l'autisme. En outre, nous avons également discuté de nouveaux traitements qui ont été proposés et ont traduit avec succès les enfants autistes. Dans l'ensemble, il est conclu que les nouvelles avancées ont largement aidé ces patients.

Overview of the Recent Advances in Pathophysiology and Treatment for Autism

Affiliations

Abstract

Background & objective: Autism is a developmental disorder that manifests itself in early childhood. Autism is characterized by inability to acquire social skills, repetitive behaviors and failure of speech and nonverbal communication development. Recent studies have shown that genetic mutations occur in majority of individuals with autism. These mutations cause a variety of disorders that ultimately lead to brain disorders. It is noteworthy that all mutations do not follow the same pattern. They encompass various kinds of mutations. Autism needs to be treated during childhood as untreated patients usually do not progress to the later stages of development. In this regard, many studies have been performed and numerous treatments have been proposed to improve the outcome of this disease.

Conclusion: In this review, we have discussed new advancements made in understanding the pathophysiology of autism. Furthermore, we have also discussed new treatments which have been proposed and have successfully translated affected children. Overall, it is concluded that new advances have largely helped these patients.

Keywords: Autism; brain stimulation; gut-brain; immune system; mutation; nutrition..

03 septembre 2019

Nouveau traitement diététique personnalisé pour l'autisme basé sur l'axe des intestins, du système immunitaire, du système endocrinien et du cerveau

Aperçu: G.M.
Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un état neurodéveloppemental se manifestant par une interaction et une communication sociales altérées, ainsi que par des comportements et des intérêts limités et répétitifs. Dans cet article en perspective, une approche plus complète que l'axe intestin-cerveau, appelé ici axe "intestin-système immunitaire-endocrinien-cerveau", est adoptée, sur la base de laquelle un plan de traitement personnalisé pour les TSA est présenté. Les TSA n’ont pas d’étiologie ni de traitement curatif, ce qui a poussé les parents désespérés à vouloir essayer tous les traitements efficaces pour les personnes avec un diagnostic de TSA, sans trop se préoccuper de leur efficacité, de leur sécurité ou de leurs effets indésirables. Cela a été le cas pour les interventions diététiques restrictives telles que les régimes sans gluten ni caséine ni cétogènes, et récemment, les probiotiques sont devenus la nouvelle mode. 
Une des préoccupations concernant ces traitements diététiques et probiotiques est leur non-spécificité: ils peuvent ne pas être efficaces pour toutes les personnes avec un diagnostic de TSA, toutes les souches de probiotiques ne peuvent pas avoir les qualités bénéfiques annoncées indistinctement pour les probiotiques, et les souches conférant des avantages dans une condition ne peuvent pas être probiotique dans un autre. Tous les enfants avec un diagnostic de TSA ne montrent pas une réactivité immunitaire aux protéines alimentaires présentes dans le blé et le lait, et le blé et le lait peuvent ne pas être les seuls éléments alimentaires susceptibles de présenter une réactivité, les aquaporines alimentaires similaires aux aquaporines humaines pouvant induire une réactivité des anticorps chez les individus génétiquement prédisposés. peut inclure des personnes avec un diagnostic de TSA. Ces observations sont utilisées pour élaborer un plan en trois étapes afin de créer des traitements efficaces, ciblés et personnalisés avec le moins d’effets secondaires possibles, grâce à une approche systémique reliant les différentes conclusions relatives à la réactivité alimentaire, immunitaire et neuro-auto-immune chez les personnes avec un diagnostic de TSA.


2019 Aug 13;10:508. doi: 10.3389/fendo.2019.00508. eCollection 2019.

Novel Personalized Dietary Treatment for Autism Based on the Gut-Immune-Endocrine-Brain Axis

Author information

1
Research Center for Translational Medicine, Koç University, Istanbul, Turkey.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition manifesting with impaired social interaction and communication, and restricted and repetitive behaviors and interests. In this perspective article, a more comprehensive approach than the gut-brain axis, hereby termed the "gut-immune-endocrine-brain" axis, is taken, based on which a personalized treatment plan for ASD is presented. ASD has no known etiology or cure, making desperate parents willing to try any treatment that worked for an individual with ASD, without much regard for its effectiveness, safety or side effects. This has been the case for restrictive dietary interventions as gluten-free/casein-free and ketogenic diets and recently, probiotics have emerged as the new such fad. One of the concerns about these dietary and probiotic treatments is their non-specificity: they may not be effective for all individuals with ASD, not all probiotic strains may have the beneficial qualities advertised indiscriminately for probiotics, and strains conferring benefits in one condition may not be probiotic in another. Not all children with ASD show immune reactivity to dietary proteins in wheat and milk, and wheat and milk may not be the only dietary elements to which reactivity is exhibited, where dietary aquaporins that resemble human aquaporins may elicit antibody reactivity in genetically susceptible individuals, which may include individuals with ASD. These observations are utilized to formulate a three-step plan to create effective, targeted, personalized treatments with as few side effects as possible, enabled by a systems approach connecting the various findings for dietary, immune, and neuroautoimmune reactivity in individuals with ASD.
PMID:31456745
PMCID:PMC6700238
DOI:10.3389/fendo.2019.00508

L'axe microbiote-intestin-cerveau

Aperçu: G.M.
L'importance de l'axe intestin-cerveau dans le maintien de l'homéostasie a longtemps été appréciée. Cependant, au cours des 15 dernières années, le microbiote (des milliards de micro organismes à l'intérieur et sur notre corps) est devenu l'un des principaux régulateurs du fonctionnement de l'intestin et du cerveau et a permis de mieux comprendre l'importance d'un axe distinct microbiote intestin cerveau  . Cet axe gagne de plus en plus de terrain dans les domaines qui étudient les bases biologiques et physiologiques des troubles psychiatriques, neurodéveloppementaux, liés à l’âge et neurodégénératifs. Le microbiote et le cerveau communiquent entre eux par différentes voies, notamment le système immunitaire, le métabolisme du tryptophane, le nerf vague et le système nerveux entérique, impliquant des métabolites microbiens tels que les acides gras à chaîne courte, les acides aminés à chaîne ramifiée et les peptidoglycanes. De nombreux facteurs peuvent influer sur la composition du microbiote au début de la vie, y compris l'infection, le mode d'accouchement, l'utilisation d'antibiotiques, la nature de la nutrition, les facteurs de stress environnementaux et la génétique de l'hôte. À l'autre extrême de la vie, la diversité microbienne diminue avec le vieillissement. Le stress, en particulier, peut avoir un impact significatif sur l'axe microbiote-intestin-cerveau à toutes les étapes de la vie. De nombreux travaux récents ont impliqué le microbiote intestinal dans de nombreuses affections, notamment l'autisme, l'anxiété, l'obésité, la schizophrénie, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Les modèles animaux ont joué un rôle primordial dans la relation entre la régulation des processus neuronaux fondamentaux, tels que la neurogenèse et la myélinisation, et l'activation du microbiome par la microglie. De plus, des études humaines translationnelles sont en cours et amélioreront considérablement le domaine. Les futures études porteront sur la compréhension des mécanismes sous-jacents de l'axe microbiote-intestin-cerveau et sur les stratégies d'intervention et les stratégies thérapeutiques à base microbienne pour les troubles neuropsychiatriques.

2019 Oct 1;99(4):1877-2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018.

The Microbiota-Gut-Brain Axis

Author information

1
APC Microbiome Ireland, University College Cork, Cork, Ireland; Department of Anatomy and Neuroscience, University College Cork, Cork, Ireland; Department of Psychiatry and Neurobehavioural Science, University College Cork, Cork, Ireland; and Department of Physiology, University College Cork, Cork, Ireland.

Abstract

The importance of the gut-brain axis in maintaining homeostasis has long been appreciated. However, the past 15 yr have seen the emergence of the microbiota (the trillions of microorganisms within and on our bodies) as one of the key regulators of gut-brain function and has led to the appreciation of the importance of a distinct microbiota-gut-brain axis. This axis is gaining ever more traction in fields investigating the biological and physiological basis of psychiatric, neurodevelopmental, age-related, and neurodegenerative disorders. The microbiota and the brain communicate with each other via various routes including the immune system, tryptophan metabolism, the vagus nerve and the enteric nervous system, involving microbial metabolites such as short-chain fatty acids, branched chain amino acids, and peptidoglycans. Many factors can influence microbiota composition in early life, including infection, mode of birth delivery, use of antibiotic medications, the nature of nutritional provision, environmental stressors, and host genetics. At the other extreme of life, microbial diversity diminishes with aging. Stress, in particular, can significantly impact the microbiota-gut-brain axis at all stages of life. Much recent work has implicated the gut microbiota in many conditions including autism, anxiety, obesity, schizophrenia, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease. Animal models have been paramount in linking the regulation of fundamental neural processes, such as neurogenesis and myelination, to microbiome activation of microglia. Moreover, translational human studies are ongoing and will greatly enhance the field. Future studies will focus on understanding the mechanisms underlying the microbiota-gut-brain axis and attempt to elucidate microbial-based intervention and therapeutic strategies for neuropsychiatric disorders.
PMID:31460832
DOI:10.1152/physrev.00018.2018

22 septembre 2018

Développements émergents dans la recherche sur le microbiome et la microglie: implications pour les troubles neurodéveloppementaux

Aperçu: G.M.
De l'immunologie à la neuroscience, les interactions entre le microbiome et l'hôte sont de plus en plus appréciées en tant que moteurs puissants de la santé et de la maladie. Des études épidémiologiques ont précédemment identifié des corrélations convaincantes entre les atteintes périnatales du  microbiome et les résultats neurocomportementaux, dont les détails mécaniques commencent à peine à prendre forme grâce à des modèles animaux sans germes et basés sur les antibiotiques.  
Cette revue résume les développements parallèles des recherches cliniques et précliniques qui suggèrent des rôles neuroactifs pour les bactéries intestinales et leurs métabolites.  
Les chercheurs examinent également le domaine naissant de la recherche sur la diaphonie microbiologique-microglie, qui comprend des stratégies pharmacologiques et génétiques pour informer les capacités fonctionnelles de la microglie en réponse à la programmation microbienne. Enfin, ils abordent une hypothèse émergente derrière les troubles neurodéveloppementaux, qui implique la dysbiose du microbiome dans la programmation atypique des cellules neuro-immunes, à savoir la microglie.


Front Immunol. 2018 Sep 3;9:1993. doi: 10.3389/fimmu.2018.01993. eCollection 2018.

Emerging Developments in Microbiome and Microglia Research: Implications for Neurodevelopmental Disorders

Author information

1
Graduate Program in Translational Biology, Medicine, and Health, Virginia Tech, Blacksburg, VA, United States.
2
Department of Biomedical Sciences and Pathobiology, Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine, Blacksburg, VA, United States.
3
Department of Basic Science Education, Virginia Tech Carilion School of Medicine, Roanoke, VA, United States.
4
Center for Regenerative Medicine, Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine, Blacksburg, VA, United States.

Abstract

From immunology to neuroscience, interactions between the microbiome and host are increasingly appreciated as potent drivers of health and disease. Epidemiological studies previously identified compelling correlations between perinatal microbiome insults and neurobehavioral outcomes, the mechanistic details of which are just beginning to take shape thanks to germ-free and antibiotics-based animal models. This review summarizes parallel developments from clinical and preclinical research that suggest neuroactive roles for gut bacteria and their metabolites. We also examine the nascent field of microbiome-microglia crosstalk research, which includes pharmacological and genetic strategies to inform functional capabilities of microglia in response to microbial programming. Finally, we address an emerging hypothesis behind neurodevelopmental disorders, which implicates microbiome dysbiosis in the atypical programming of neuroimmune cells, namely microglia.
PMID:30233586
PMCID:PMC6129765
DOI:10.3389/fimmu.2018.01993

27 décembre 2017

Cibler le microbiome intestinal: Une thérapie nouvelle et potentielle pour l'autisme

Aperçu: G.M.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental sévère qui nuit à la capacité de l'enfant à communiquer et à interagir avec les autres. Les enfants avec un diagnostic de troubles neurodéveloppementaux, y compris les TSA, sont régulièrement affectés par des problèmes gastro-intestinaux et une dysbiose du microbiote intestinal. D'autre part, les humains vivent dans une association co-évolutionnaire avec beaucoup de micro-organismes qui résident sur les surfaces exposées et internes de notre corps. Le microbiome, qui se rapporte à la collecte de microbes et à leur matériel génétique, confère divers avantages physiologiques à l'hôte dans de nombreux aspects clés de la vie, tout en étant responsable de certaines maladies. Un grand nombre de publications précliniques indiquent que le microbiome intestinal joue un rôle important dans l'axe bidirectionnel de l'intestin et du cerveau qui communique entre l'intestin et le système nerveux central. De plus, l'accumulation de preuves suggère que le microbiome intestinal est impliqué dans la pathogenèse des TSA.  
La présente revue introduit l'évidence croissante suggérant le réseau d'interaction réciproque entre le microbiome, l'intestin et le cerveau. Il discute également les mécanismes possibles par lesquels le microbiome intestinal influe sur l'étiologie des TSA en modifiant l'axe intestin-cerveau.  
Plus important encore, il met en lumière les nouvelles découvertes concernant le ciblage du microbiome intestinal, y compris le traitement probiotique et la transplantation de microbiote fécal, en tant que thérapeutiques nouvelles et potentielles pour les  troubles TSA.

Life Sci. 2017 Dec 22. pii: S0024-3205(17)30665-3. doi: 10.1016/j.lfs.2017.12.027.

Targeting gut microbiome: A novel and potential therapy for autism

Author information

1
Graduate School of Biosphere Science, Hiroshima University, Higashi-Hiroshima 739-8528, Japan. Electronic address: yangyongshou88@yahoo.co.jp.
2
Department of Food Science and Nutrition, Zhejiang University, 866 Yuhangtang Road, Hangzhou, Zhejiang Province 310058, PR China.
3
Graduate School of Biosphere Science, Hiroshima University, Higashi-Hiroshima 739-8528, Japan.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a severely neurodevelopmental disorder that impairs a child's ability to communicate and interact with others. Children with neurodevelopmental disorder, including ASD, are regularly affected by gastrointestinal problems and dysbiosis of gut microbiota. On the other hand, humans live in a co-evolutionary association with plenty of microorganisms that resident on the exposed and internal surfaces of our bodies. The microbiome, refers to the collection of microbes and their genetic material, confers a variety of physiologic benefits to the host in many key aspects of life as well as being responsible for some diseases. A large body of preclinical literature indicates that gut microbiome plays an important role in the bidirectional gut-brain axis that communicates between the gut and central nervous system. Moreover, accumulating evidences suggest that the gut microbiome is involved in the pathogenesis of ASD. The present review introduces the increasing evidence suggesting the reciprocal interaction network among microbiome, gut and brain. It also discusses the possible mechanisms by which gut microbiome influences the etiology of ASD via altering gut-brain axis. Most importantly, it highlights the new findings of targeting gut microbiome, including probiotic treatment and fecal microbiota transplant, as novel and potential therapeutics for ASD diseases.

PMID:29277311
DOI:10.1016/j.lfs.2017.12.027

Différences dans les métabolites microbiens fécaux et le microbiote des enfants avec un diagnostic de TSA

Aperçu: G.M.
Les preuves soutenant que les problèmes intestinaux sont liés aux symptômes de TSA ont été accumulées chez les humains et les modèles animaux de TSA. Les microbes intestinaux et leurs métabolites peuvent être liés non seulement à des problèmes gastro-intestinaux mais aussi à des symptômes de comportement de TSA. En dépit de cet intérêt important, la plupart des études antérieures ont porté principalement sur la structure microbienne, et les études sur les métabolites fécaux sont rares dans le contexte des TSA. Ainsi, l'équipe a cherché à détecter les métabolites fécaux qui peuvent être présents à des concentrations significativement différentes chez 21 enfants avec un diagnostic de TSA (dTSA) et chez 23 enfants neurotypiques et à étudier son lien possible avec le microbiome intestinal humain. Les chercheurs ont  examiné les profils des métabolites et les compositions microbiennes dans les échantillons fécaux.
Sur les 59 métabolites détectés, les concentrations d'isopropanol étaient significativement plus élevées dans les fèces des enfants avec dTSA après plusieurs tests de correction. Ils ont également observé des tendances similaires de métabolites fécaux dans des études antérieures; les enfants avec dTSA ont un p-crésol fécal plus élevé et des concentrations de GABA probablement plus faibles. De plus, l'analyse discriminante de Fisher (FDA) suggérant qu'un groupe de métabolites - caprate, nicotinate, glutamine, thymine et aspartate - pourrait fonctionner comme un biomarqueur modeste pour séparer les participants TSA du groupe neurotypique (78 % de sensibilité et 81% de spécificité). Conformément à une précédente étude de cohorte en Arizona, l'équipe a également confirmé la diminution de la diversité microbienne intestinale et la réduction de l'abondance relative de Prevotella copri chez les enfants avec dTSA. Après de multiples corrections, les chercheurs ont également appris que les abondances relatives de Feacalibacterium prausnitzii et d'Haemophilus parainfluenzae étaient plus faibles dans les fèces des enfants avec dTSA. Malgré une liste relativement courte de métabolites fécaux, les données de cette étude soutiennent que les enfants avec dTSA ont des profils de métabolites modifiés dans les fèces comparativement aux enfants neurotypiques et justifient une étude plus approfondie des métabolites dans les grandes cohortes.

Anaerobe. 2017 Dec 21. pii: S1075-9964(17)30230-5. doi: 10.1016/j.anaerobe.2017.12.007.

Differences in fecal microbial metabolites and microbiota of children with autism spectrum disorders

Author information

1
Biodesign Swette Center for Environmental Biotechnology, Arizona State University, Tempe, AZ 85287-5701, USA.
2
EMSL (Environmental Molecular Sciences Laboratory), Pacific Northwest National Laboratory, Richland, WA 99352, USA.
3
Department of Chemical and Biological Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA; Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA.
4
Department of Medicine, University of Colorado Denver, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA; Computational Bioscience Program, University of Colorado Denver, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA.
5
Department of Medicine, University of Colorado Denver, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA.
6
Department of Chemical and Biological Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA; Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA; Department of Biomedical Engineering, Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY, USA.
7
School of Mechanical, Aerospace, Chemical, and Materials Engineering, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, USA.
8
Biodesign Swette Center for Environmental Biotechnology, Arizona State University, Tempe, AZ 85287-5701, USA; School of Sustainable Engineering and the Built Environment, Arizona State University, 501 East Tyler Mall, Tempe, AZ 85287, USA. Electronic address: Dr.Rosy@asu.edu.

Abstract

Evidence supporting that gut problems are linked to ASD symptoms has been accumulating both in humans and animal models of ASD. Gut microbes and their metabolites may be linked not only to GI problems but also to ASD behavior symptoms. Despite this high interest, most previous studies have looked mainly at microbial structure, and studies on fecal metabolites are rare in the context of ASD. Thus, we aimed to detect fecal metabolites that may be present at significantly different concentrations between 21 children with ASD and 23 neurotypical children and to investigate its possible link to human gut microbiome. Using NMR spectroscopy and 16S rRNA gene amplicon sequencing, we examined metabolite profiles and microbial compositions in fecal samples, respectively. Of the 59 metabolites detected, isopropanol concentrations were significantly higher in feces of children with ASD after multiple testing corrections. We also observed similar trends of fecal metabolites to previous studies; children with ASD have higher fecal p-cresol and possibly lower GABA concentrations. In addition, Fisher Discriminant Analysis (FDA) with leave-out-validation suggested that a group of metabolites-caprate, nicotinate, glutamine, thymine, and aspartate-may potentially function as a modest biomarker to separate ASD participants from the neurotypical group (78% sensitivity and 81% specificity). Consistent with our previous Arizona cohort study, we also confirmed lower gut microbial diversity and reduced relative abundances of Prevotella copri in children with ASD. After multiple testing corrections, we also learned that relative abundances of Feacalibacterium prausnitzii and Haemophilus parainfluenzae were lower in feces of children with ASD. Despite a relatively short list of fecal metabolites, the data in this study support that children with ASD have altered metabolite profiles in feces when compared with neurotypical children and warrant further investigation of metabolites in larger cohorts.
PMID:29274915
DOI:10.1016/j.anaerobe.2017.12.007

26 novembre 2017

Association des troubles du spectre de l'auitisme et des maladies inflammatoires de l'intestin

Aperçu: G.M.
Les troubles du spectre autistique (TSA) et les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) ont tous deux une pathogenèse multifactorielle avec un nombre croissant d'études démontrant des associations intestin-cerveau.
Les enfants avec un diagnostic de TSA étaient plus susceptibles de répondre aux critères de la maladie de Crohn (MC) et de la colite ulcéreuse (CU) comparativement aux témoins. Cette prévalence plus élevée de CD et UC chez les enfants avec un diagnostic de TSA par rapport aux contrôles confirme l'association du TSA avec les MII. 

J Autism Dev Disord. 2017 Nov 23. doi: 10.1007/s10803-017-3409-5.

Association of Autism Spectrum Disorders and Inflammatory Bowel Disease

Author information

1
Department of Pediatrics, F. Edward Hebert School of Medicine, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD, USA. maunoolee@gmail.com.
2
, 34800 Bob Wilson Dr, San Diego, CA, 92134, USA. maunoolee@gmail.com.
3
Internal Medicine, Naval Medical Center, San Diego, CA, USA. maunoolee@gmail.com.
4
Department of Pediatrics, F. Edward Hebert School of Medicine, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD, USA.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) and inflammatory bowel disease (IBD) both have multifactorial pathogenesis with an increasing number of studies demonstrating gut-brain associations. We aim to examine the association between ASD and IBD using strict classification criteria for IBD. We conducted a retrospective case-cohort study using records from the Military Health System database with IBD defined as having one encounter with an ICD-9-CM diagnostic code for IBD and at least one outpatient prescription dispensed for a medication to treat IBD. Children with ASD were more likely to meet criteria for Crohn's disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) compared to controls. This higher prevalence of CD and UC in children with ASD compared to controls confirms the association of ASD with IBD.

PMID:29170940
DOI:10.1007/s10803-017-3409-5

23 mai 2017

Un examen rétrospectif des caractéristiques du syndrome tumoral PTEN hamartoma chez les enfan

Aperçu: G.M.
Il est reconnu que 5% à 10% des enfants avec macrocéphalie et trouble du spectre de l'autisme (TSA) et / ou du handicap intellectuel (ID) ont une mutation pathogène hétérozygote dans le gène suppresseur de tumeur PTEN qui est associé au syndrome tumoral du hamartoma PTEN.
Les données cliniques et moléculaires ont été recueillies et analysées chez 47 patients atteints de mutation PTEN de 38 familles éligibles. La macrocéphalie (circonférence de la tête moyenne de + 5,7 SD) avec retard de développement, ID et / ou TSA était le signe / symptôme le plus fréquent (66%). Les caractéristiques cliniques comprenaient des résultats dermatologiques (66%), des symptômes gastro-intestinaux (GI) (34%), un diagnostic de TSA (50%), une anomalie de l'imagerie cérébrale (53% de ceux examinés) et une anomalie de l'imagerie thyroïdienne (26%).Il s'agit du plus grand sondage sur les caractéristiques cliniques chez les enfants atteints de mutations pathogènes PTEN à ce jour. Il confirme des rapports antérieurs sur l'augmentation des taux de troubles du développement neurologique. Les anomalies dermatologiques, gastro-intestinales et thyroïdiennes dépendent de l'âge et peuvent ne pas être présentes au moment du diagnostic, nécessitant un suivi régulier et une surveillance médicale.  
Le diagnostic pédiatrique précoce est important pour l'établissement d'une surveillance médicale et de développement ainsi que pour le dépistage d'autres membres de la famille à risque.

J Med Genet. 2017 May 19. pii: jmedgenet-2016-104484. doi: 10.1136/jmedgenet-2016-104484.

A retrospective chart review of the features of PTEN hamartoma tumour syndrome in children

Author information

1
Center for Molecular and Human Genetics, Nationwide Children's Hospital, Westerville, Ohio, USA.
2
Center for Molecular and Human Genetics, The Research Institute at Nationwide Children's Hospital, Columbus, Ohio, USA.
3
Department of Radiology, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA.
4
Center for Autism, Cleveland Clinic Children's, Cleveland, Ohio, USA.
5
Department of Medical Genetics, Ohio State University, Columbus, USA.
6
Department of Pediatrics, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA.
7
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Nationwide Children's Hospital, Columbus, Ohio, USA.
8
Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute, Ohio, USA.
9
Genetics and Genomics Sciences, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio, USA.

Abstract

OBJECTIVE:

It is recognised that 5% - 10 % of children with macrocephaly and autism spectrum disorder (ASD) and/or intellectual disability (ID) have a heterozygous pathogenic mutation in the PTEN tumour suppressor gene that is associated with PTEN hamartoma tumour syndrome. However, the clinical features and course in children with a pathogenic PTEN mutation are unclear and have not been well documented.

STUDY OBJECTIVES:

We undertook a retrospective chart review of children (< 18  years) with pathogenic PTEN mutations to ascertain clinical findings, clinical course and possible outcomes.

RESULTS:

Clinical and molecular data were collected and analysed for 47 patients with PTEN mutation from 38 eligible families. Macrocephaly (average head circumference of + 5.7  SD) with developmental delay, ID and/or ASD were the most common presenting signs/symptoms (66 %). Clinical features included dermatological findings (66 %), gastrointestinal (GI) symptoms (34 %), ASD diagnosis (50 %), abnormal brain imaging (53 % of those examined) and abnormal thyroid imaging (26 %).

CONCLUSIONS:

This is the largest survey of clinical features in children with PTEN pathogenic mutations to date. It confirms earlier reports of increased rates of neurodevelopmental disorders. Dermatological, GI and thyroid abnormalities are age dependent and may not be present at the time of diagnosis, requiring regular monitoring and medical surveillance. Early paediatric diagnosis is important for institution of medical and developmental surveillance as well as for testing other at- risk family members.
PMID: 28526761
DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-104484

06 avril 2017

Insuffisance de zinc et faible expression du transporteur de zinc enterocyte chez des patients humains avec un autisme liées à des mutations de SHANK3

Aperçu: G.M.
Le syndrome de Phelan McDermid (PMDS) est un trouble génétique caractérisé par des caractéristiques des troubles du spectre autistique. À l'instar des rapports sur la déficience en Zn chez les enfants autistes, nous avons déjà signalé une incidence élevée de déficit de Zn dans PMDS.  L'utilisation de la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif pour mesurer la concentration de Zinc (Zn) et de Cuivre (Cu) dans des échantillons de cheveux chez des personnes avec atteints de PMDS avec une deletion 22q13.3 incluant SHANK3 (SH3 et plusieurs domaines répétés Ankyrin 3), montre un taux élevé de rapports Zn/Cu anormalement bas.
Pour étudier les mécanismes sous-jacents possibles, des entérocytes (Note de trad: type de cellule prédominante de la muqueuse de l'intestin grêle, responsable de la production d'enzymes et du transport des nutriments) ont été générés à partir de cellules souches pluripotentes induites par le PMDS et utilisé des cellules Caco-2 avec knockdown de SHANK3. L'étude montre une diminution de l'expression des transporteurs d'absorption de Zn ZIP2 et ZIP4 sur l'ARNm et le niveau de protéine en corrélation avec les niveaux d'expression de SHANK3 ? Des niveaux réduits de protéines ZIP4 co-localisant avec SHANK3 à la membrane plasmique ont été trouvé.


Sci Rep. 2017 Mar 27;7:45190. doi: 10.1038/srep45190.

Zinc deficiency and low enterocyte zinc transporter expression in human patients with autism related mutations in SHANK3

Author information

1
Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, 89081 Ulm, Germany.
2
WG Molecular Analysis of Synaptopathies, Neurology Dept., Neurocenter of Ulm University, 89081 Ulm, Germany.
3
Institute of Neuroanatomy, Eberhard Karls University Tübingen, 72074 Tübingen, Germany.
4
Institut Pasteur, Human Genetics and Cognitive Functions Unit, 75015 Paris, France.
5
CNRS UMR 3571: Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, 75015 Paris, France.
6
University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Human Genetics and Cognitive Functions, 75013 Paris, France.
7
FondaMental Foundation, 94010 Créteil, France.

Abstract

Phelan McDermid Syndrome (PMDS) is a genetic disorder characterized by features of Autism spectrum disorders. Similar to reports of Zn deficiency in autistic children, we have previously reported high incidence of Zn deficiency in PMDS. However, the underlying mechanisms are currently not well understood. Here, using inductively coupled plasma mass-spectrometry to measure the concentration of Zinc (Zn) and Copper (Cu) in hair samples from individuals with PMDS with 22q13.3 deletion including SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3), we report a high rate of abnormally low Zn/Cu ratios. To investigate possible underlying mechanisms, we generated enterocytes from PMDS patient-derived induced pluripotent stem cells and used Caco-2 cells with knockdown of SHANK3. We detected decreased expression of Zn uptake transporters ZIP2 and ZIP4 on mRNA and protein level correlating with SHANK3 expression levels, and found reduced levels of ZIP4 protein co-localizing with SHANK3 at the plasma membrane. We demonstrated that especially ZIP4 exists in a complex with SHANK3. Furthermore, we performed immunohistochemistry on gut sections from Shank3αβ knockout mice and confirmed a link between enterocytic SHANK3, ZIP2 and ZIP4. We conclude that apart from its well-known role in the CNS, SHANK3 might play a specific role in the GI tract.

PMID: 28345660 

DOI: 10.1038/srep45190https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5366950/

30 mars 2017

Axe Cerveau-intestin et comportement

Aperçu: G.M.
Au cours des 5 dernières années, l'intérêt pour les interactions entre le microbiome intestinal, le cerveau et le comportement a explosé. Des preuves cliniques prouvent le rôle du microbiome intestinal dans les réponses comportementales associées à la douleur, aux émotions, aux interactions sociales et à l'apport alimentaire.Alors que les études réalisées chez des patients souffrant de dépression et de modèles de rongeurs générés par le transfert microbien fécal de ces patients suggèrent une causalité, il n'existe pas d'évidence d'une influence des altérations microbiennes aiguës sur les paramètres comportementaux et cliniques humains. Il y a peu de temps encore, une thérapie de transfert microbien ouverte chez des enfants avec un diagnostic de TSA a validé provisoirement le microbiote intestinal comme cible thérapeutique.


Nestle Nutr Inst Workshop Ser. 2017;88:45-53. doi: 10.1159/000461732. Epub 2017 Mar 27.

Gut-Brain Axis and Behavior

Abstract

In the last 5 years, interest in the interactions among the gut microbiome, brain, and behavior has exploded. Preclinical evidence supports a role of the gut microbiome in behavioral responses associated with pain, emotion, social interactions, and food intake. Limited, but growing, clinical evidence comes primarily from associations of gut microbial composition and function to behavioral and clinical features and brain structure and function. Converging evidence suggests that the brain and the gut microbiota are in bidirectional communication. Observed dysbiotic states in depression, chronic stress, and autism may reflect altered brain signaling to the gut, while altered gut microbial signaling to the brain may play a role in reinforcing brain alterations. On the other hand, primary dysbiotic states due to Western diets may signal to the brain, altering ingestive behavior. While studies performed in patients with depression and rodent models generated by fecal microbial transfer from such patients suggest causation, evidence for an influence of acute gut microbial alterations on human behavioral and clinical parameters is lacking. Only recently has an open-label microbial transfer therapy in children with autism tentatively validated the gut microbiota as a therapeutic target. The translational potential of preclinical findings remains unclear without further clinical investigation.
PMID: 28346923
DOI: 10.1159/000461732