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31 juillet 2020

Aperçu des progrès récents dans la physiopathologie et le traitement de l'autisme

Aperçu: G.M.
Contexte et objectif:
L'autisme est un trouble du développement qui se manifeste dans la petite enfance. L'autisme est caractérisé par l'incapacité d'acquérir des compétences sociales, des comportements répétitifs et un échec du développement de la parole et de la communication non verbale. Des études récentes ont montré que des mutations génétiques surviennent chez la majorité des personnes autistes. Ces mutations provoquent une variété de troubles qui conduisent finalement à des troubles cérébraux. Il est à noter que toutes les mutations ne suivent pas le même schéma. Ils englobent divers types de mutations. L'autisme doit être traité pendant l'enfance car les patients non traités ne progressent généralement pas vers les derniers stades de développement. A cet égard, de nombreuses études ont été réalisées et de nombreux traitements ont été proposés pour améliorer l'issue de ce "trouble" .
Conclusion:
Dans cette revue, nous avons discuté des nouvelles avancées réalisées dans la compréhension de la physiopathologie de l'autisme. En outre, nous avons également discuté de nouveaux traitements qui ont été proposés et ont traduit avec succès les enfants autistes. Dans l'ensemble, il est conclu que les nouvelles avancées ont largement aidé ces patients.

Overview of the Recent Advances in Pathophysiology and Treatment for Autism

Affiliations

Abstract

Background & objective: Autism is a developmental disorder that manifests itself in early childhood. Autism is characterized by inability to acquire social skills, repetitive behaviors and failure of speech and nonverbal communication development. Recent studies have shown that genetic mutations occur in majority of individuals with autism. These mutations cause a variety of disorders that ultimately lead to brain disorders. It is noteworthy that all mutations do not follow the same pattern. They encompass various kinds of mutations. Autism needs to be treated during childhood as untreated patients usually do not progress to the later stages of development. In this regard, many studies have been performed and numerous treatments have been proposed to improve the outcome of this disease.

Conclusion: In this review, we have discussed new advancements made in understanding the pathophysiology of autism. Furthermore, we have also discussed new treatments which have been proposed and have successfully translated affected children. Overall, it is concluded that new advances have largely helped these patients.

Keywords: Autism; brain stimulation; gut-brain; immune system; mutation; nutrition..

03 septembre 2019

Nouveau traitement diététique personnalisé pour l'autisme basé sur l'axe des intestins, du système immunitaire, du système endocrinien et du cerveau

Aperçu: G.M.
Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un état neurodéveloppemental se manifestant par une interaction et une communication sociales altérées, ainsi que par des comportements et des intérêts limités et répétitifs. Dans cet article en perspective, une approche plus complète que l'axe intestin-cerveau, appelé ici axe "intestin-système immunitaire-endocrinien-cerveau", est adoptée, sur la base de laquelle un plan de traitement personnalisé pour les TSA est présenté. Les TSA n’ont pas d’étiologie ni de traitement curatif, ce qui a poussé les parents désespérés à vouloir essayer tous les traitements efficaces pour les personnes avec un diagnostic de TSA, sans trop se préoccuper de leur efficacité, de leur sécurité ou de leurs effets indésirables. Cela a été le cas pour les interventions diététiques restrictives telles que les régimes sans gluten ni caséine ni cétogènes, et récemment, les probiotiques sont devenus la nouvelle mode. 
Une des préoccupations concernant ces traitements diététiques et probiotiques est leur non-spécificité: ils peuvent ne pas être efficaces pour toutes les personnes avec un diagnostic de TSA, toutes les souches de probiotiques ne peuvent pas avoir les qualités bénéfiques annoncées indistinctement pour les probiotiques, et les souches conférant des avantages dans une condition ne peuvent pas être probiotique dans un autre. Tous les enfants avec un diagnostic de TSA ne montrent pas une réactivité immunitaire aux protéines alimentaires présentes dans le blé et le lait, et le blé et le lait peuvent ne pas être les seuls éléments alimentaires susceptibles de présenter une réactivité, les aquaporines alimentaires similaires aux aquaporines humaines pouvant induire une réactivité des anticorps chez les individus génétiquement prédisposés. peut inclure des personnes avec un diagnostic de TSA. Ces observations sont utilisées pour élaborer un plan en trois étapes afin de créer des traitements efficaces, ciblés et personnalisés avec le moins d’effets secondaires possibles, grâce à une approche systémique reliant les différentes conclusions relatives à la réactivité alimentaire, immunitaire et neuro-auto-immune chez les personnes avec un diagnostic de TSA.


2019 Aug 13;10:508. doi: 10.3389/fendo.2019.00508. eCollection 2019.

Novel Personalized Dietary Treatment for Autism Based on the Gut-Immune-Endocrine-Brain Axis

Author information

1
Research Center for Translational Medicine, Koç University, Istanbul, Turkey.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition manifesting with impaired social interaction and communication, and restricted and repetitive behaviors and interests. In this perspective article, a more comprehensive approach than the gut-brain axis, hereby termed the "gut-immune-endocrine-brain" axis, is taken, based on which a personalized treatment plan for ASD is presented. ASD has no known etiology or cure, making desperate parents willing to try any treatment that worked for an individual with ASD, without much regard for its effectiveness, safety or side effects. This has been the case for restrictive dietary interventions as gluten-free/casein-free and ketogenic diets and recently, probiotics have emerged as the new such fad. One of the concerns about these dietary and probiotic treatments is their non-specificity: they may not be effective for all individuals with ASD, not all probiotic strains may have the beneficial qualities advertised indiscriminately for probiotics, and strains conferring benefits in one condition may not be probiotic in another. Not all children with ASD show immune reactivity to dietary proteins in wheat and milk, and wheat and milk may not be the only dietary elements to which reactivity is exhibited, where dietary aquaporins that resemble human aquaporins may elicit antibody reactivity in genetically susceptible individuals, which may include individuals with ASD. These observations are utilized to formulate a three-step plan to create effective, targeted, personalized treatments with as few side effects as possible, enabled by a systems approach connecting the various findings for dietary, immune, and neuroautoimmune reactivity in individuals with ASD.
PMID:31456745
PMCID:PMC6700238
DOI:10.3389/fendo.2019.00508

28 août 2019

Microbiote, système immunitaire et "troubles du spectre de l'autisme" . Un modèle intégratif vers de nouvelles options de traitement

Aperçu: G.M.
Contexte
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une affection fortement associée à la prédisposition génétique et à l'agrégation familiale. Parmi les patients avec un diagnostic de TSA (dTSA), différents niveaux de sévérité des symptômes sont détectables, tandis que la présence de phénotypes autistes intermédiaires chez des parents proches des sujets avec un dTSA est également connue dans la littérature. Récemment, une attention croissante a été accordée aux facteurs environnementaux qui pourraient jouer un rôle dans la modulation de la relation entre le risque génomique et le développement et la gravité des TSA. Dans ce cadre, de plus en plus de preuves ont mis en évidence le rôle possible du microbiote intestinal et de l’inflammation dans la physiopathologie du développement neurologique. Le but de cet article est de passer en revue les résultats concernant le lien entre la dysbiose du microbiote , l’inflammation et les TSA.
METHODES:
des articles allant de 1990 à 2018 ont été identifiés dans les bases de données PUBMED et Google Scholar, avec les combinaisons de mots clés suivantes: microbiote, système immunitaire, inflammation, TSA, autisme, phénotype de l'autisme large, adulte.
RÉSULTATS:
des preuves récentes suggèrent que les altérations du microbiote, du système immunitaire et du développement neurologique pourraient être intimement liées et se former mutuellement au début de la vie. Cependant, les résultats des modèles animaux et des échantillons humains sont encore hétérogènes, alors que peu d'études ont été menées sur des patients adultes et sur des phénotypes intermédiaires de TSA.
CONCLUSION:
Une meilleure compréhension de ces voies, dans un cadre intégratif entre les systèmes central et périphérique, pourrait non seulement éclairer davantage la base neurale des symptômes de TSA, clarifiant la pathophysiologie cérébrale, mais également permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces troubles, encore si peu sensibles aux traitements disponibles.

2019 Mar 28. doi: 10.2174/0929867326666190328151539.

Microbiota, Immune System and Autism Spectrum Disorders. An Integrative Model towards Novel Treatment Options

Author information

1
Department of Clinical and Experimental Medicine, Section of Psychiatry, University of Pisa. Italy.
2
Department of Pharmacy, University of Pisa. Italy.

Abstract

BACKGROUND:

Autism spectrum disorder (ASD) is a condition strongly associated with genetic predisposition and familial aggregation. Among ASD patients different levels of symptoms severity are detectable, while the presence of intermediate autism phenotypes in close relatives of ASD probands is also known in literature. Recently, increasing attention has been paid to environmental factors that might play a role in modulating the relationship between genomic risk and development and severity of ASD. Within this framework, an increasing body of evidence has stressed a possible role of both gut microbiota and inflammation in the pathophysiology of neurodevelopment. The aim of this paper is to review findings about the link between microbiota dysbiosis, inflammation and ASD.

METHODS:

articles ranging from 1990 to 2018 were identified on PUBMED and Google Scholar databases, with keyword combinations as: microbiota, immune system, inflammation, ASD, autism, broad autism phenotype, adult.

RESULTS:

recent evidence suggests that microbiota alterations, immune system and neurodevelopment may be deeply intertwined, shaping each other during early life. However, results from both animal models and human samples are still heterogeneous, while few studies focused on adult patients and ASD intermediate phenotypes.

CONCLUSION:

A better understanding of these pathways, within an integrative framework between central and peripheral systems, might not only shed more light on neural basis of ASD symptoms, clarifying brain pathophysiology, but it may also allow to develop new therapeutic strategies for these disorders, still poorly responsive to available treatments.

09 janvier 2018

Anomalies immunitaires dans le trouble du spectre de l'autisme - Pourraient-ils promettre un traitement causal?

Aperçu: G.M.
Les troubles du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérisent par des troubles du développement du langage et de la communication, un comportement social et la survenance de schémas stéréotypés de comportement et d'intérêts. Malgré d'importantes spéculations sur les causes de TSA, son étiologie exacte reste inconnue. 
Des études récentes mettent en évidence un lien entre le dysfonctionnement immunitaire et les traits comportementaux. Diverses anomalies immunitaires, y compris l'immunité humorale et cellulaire ainsi que des anomalies au niveau moléculaire, ont été rapportées. Il y a des preuves de l'altération de la fonction immunitaire à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sang périphérique. Plusieurs études émettent l'hypothèse d'un rôle de la neuroinflammation dans les TSA et sont soutenues par l'analyse des tissus cérébraux et du liquide céphalo-rachidien, ainsi que des preuves de l'activation microgliale. Il a été démontré que des anomalies immunitaires surviennent chez un nombre important de personnes avec un diagnostic de TSA (dTSA).  
L'identification de sous-groupes avec un dérèglement du système immunitaire et la liaison d'immunophénotypes cellulaires spécifiques à différents symptômes serait la clé pour définir un groupe de personnes présentant des anomalies immunitaires comme une étiologie majeure sous-jacente aux symptômes comportementaux. Ces déterminations fourniraient l'occasion d'étudier les traitements causatifs pour un groupe de personnes défini qui pourrait bénéficier de cette approche.  
Cette revue résume les connaissances récentes sur le dysfonctionnement du système immunitaire chez les personnes avec dTSA et discute des implications potentielles pour les thérapies futures.

Mol Neurobiol. 2018 Jan 6. doi: 10.1007/s12035-017-0822-x.

Immune Abnormalities in Autism Spectrum Disorder-Could They Hold Promise for Causative Treatment?

Author information

1
Department of Pediatrics, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland.
2
Department of Pediatrics, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland. khozyasz@verco.com.pl.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by impairments in language and communication development, social behavior, and the occurrence of stereotypic patterns of behavior and interests. Despite substantial speculation about causes of ASD, its exact etiology remains unknown. Recent studies highlight a link between immune dysfunction and behavioral traits. Various immune anomalies, including humoral and cellular immunity along with abnormalities at the molecular level, have been reported. There is evidence of altered immune function both in cerebrospinal fluid and peripheral blood. Several studies hypothesize a role for neuroinflammation in ASD and are supported by brain tissue and cerebrospinal fluid analysis, as well as evidence of microglial activation. It has been shown that immune abnormalities occur in a substantial number of individuals with ASD. Identifying subgroups with immune system dysregulation and linking specific cellular immunophenotypes to different symptoms would be key to defining a group of patients with immune abnormalities as a major etiology underlying behavioral symptoms. These determinations would provide the opportunity to investigate causative treatments for a defined patient group that may specifically benefit from such an approach. This review summarizes recent insights into immune system dysfunction in individuals with ASD and discusses the potential implications for future therapies.
 
 PMID:29307081

31 décembre 2017

L'autisme: Quand la génétique rencontre le système immunitaire

Aperçu : G.M.
Article de 2012  
Les personnes autistes présentent souvent des anomalies immunitaires sous la forme de profils de cytokines modifiés, d'auto-anticorps et de changements dans la fonction des cellules immunitaires. Sont-ils de simples «fumées» ou de véritables «feux»?  
Compte tenu de ce que nous savons maintenant du dialogue entre les systèmes immunitaire et nerveux, il faut se demander si ces anomalies immunitaires ne sont que des effets spectateurs des variants génétiques / génomiques directement responsables du neurodéveloppement anormal, ou s'il existe un sous-groupe important de patients avec "trouble du spectre de l'autisme (TSA), dans lequel un système immunitaire dysfonctionnel joue un rôle de médiateur critique dans la chaîne pathogène des événements conduisant au trouble?  
L'autisme est-il l'une des nombreuses causes génétiques / génomiques, le syndrome de Down représentant l'exemple le plus connu, accompagné d'anomalies immunitaires qui ne sont pas principalement responsables du changement de la trajectoire du neurodéveloppement?  
Ou pourrait-on concevoir qu'une combinaison malheureuse de susceptibilité génétique / génomique et de facteurs environnementaux convergeant vers le même individu affecte le neurodéveloppement par des mécanismes à médiation immunitaire, tels qu'une incompatibilité fœtomaternelle, une auto-immunité, une neuroinflammation anormale, etc.
Ce numéro spécial contient six contributions visant à aborder différents aspects de cette question.
L'article de N. Momeni et al. documents ont significativement augmenté les niveaux plasmatiques de facteur I chez les enfants avec un diagnostic de TSA par rapport aux témoins. Le facteur I est une enzyme plasmatique responsable de la dégradation du facteur 3b du complément, qui à son tour est l'opsonine majeure dans le système du complément, permettant la phagocytose des agents microbiens. Des niveaux de facteur I plus élevés peuvent être interprétés comme primaires (c'est-à-dire conférant une vulnérabilité aux infections microbiennes) ou comme un événement secondaire faisant partie d'une réponse immunomodulatrice plus large visant à émousser un processus inflammatoire. Les niveaux plasmatiques de F1 suggèrent que ce processus pourrait jouer un rôle plus pertinent chez les mâles et chez les petits enfants autistes.
La contribution de S. Rose et al. décrit une réduction de la capacité rédox / antioxydante induite par le glutathion à la fois dans les leucocytes primaires et dans le plasma des enfants autistes. De manière cohérente avec ce déséquilibre intracellulaire et extracellulaire du statut redox du glutathion, la production intracellulaire de radicaux libres est également améliorée, en particulier dans 30% des cas de TSA. Cette étude et plusieurs études antérieures fournissent des preuves convergentes d'un stress oxydatif excessif conduisant probablement à une fonction mitochondriale anormale chez un pourcentage similaire d'individus autistes.
Dans le même ordre d'idées, M. I. Waly et al. diriger leur attention sur l'ensemble complexe des conséquences physiopathologiques produites par le stress oxydatif accru. En plus de l'état déséquilibré du glutathion redox, une activité réduite de la méthionine synthase est particulièrement intéressante, car elle entraîne une disponibilité plus faible de la S-adénosyl-méthionine et par conséquent une méthylation de l'ADN émoussée. Curieusement, une anomalie similaire sous-tend les caractéristiques autistiques également dans deux contextes complètement différents, à savoir, les enfants exposés avant l'acide valproïque et chez les filles atteintes du syndrome de Rett, porteurs de mutations MECP2.
La revue par S. D. Bilbo et al. présente une hypothèse stimulante, reliant les TSA aux maladies inflammatoires, allergiques et auto-immunes. Ces troubles «hyperimmuns» sont connus pour partager des taux d'incidence en forte augmentation au cours des dernières décennies, ainsi qu'une charge significative dans de nombreuses familles avec enfants autistes. De l'avis des auteurs, ils partagent également une activation inappropriée du système immunitaire due à l'appauvrissement des biomes dans les sociétés postindustrielles, suggérant peut-être des stratégies préventives basées sur la reconstitution du biome.
L'article de C. Onore et al. rapporte une impressionnante diminution de trois fois des taux plasmatiques d'EGF chez les petits enfants autistes par rapport aux témoins. L'EGF est impliqué dans la cicatrisation des plaies cutanées, gastro-intestinales et respiratoires, ainsi que dans le système nerveux central où ce facteur neurotrophique soutient à la fois la zone sous-ventriculaire adulte et les neurones dopaminergiques du mésencéphale, en plus de la prolifération des cellules souches.
A. R. Torres et al. examinent les anomalies immunitaires dans l'autisme, en se concentrant sur les rôles des gènes HLA en tant que contributeurs potentiels à la pathogenèse de l'autisme à travers plusieurs mécanismes distincts. Des gènes HLA ou des haplotypes ont été trouvés associés à plusieurs maladies auto-immunes, mais des associations fortes avec l'autisme ont également été rapportées.
Ces contributions, bien qu'elles ne fournissent pas de réponses définitives, ajoutent de nouvelles pièces au puzzle de l'autisme, apportant un soutien supplémentaire à l'idée que les anomalies immunitaires peuvent jouer un rôle physiopathologique dans un sous-groupe de familles avec enfants autistes. Des études futures de l'interaction entre le système immunitaire et le système nerveux central sont nécessaires pour clarifier plus en détail comment les mécanismes neuro-immunitaires influencent l'amélioration du désordre neurodéveloppemental et les perturbations des trajectoires neurocomportementales déterminées par des facteurs génétiques et environnementaux. Le potentiel heuristique de cette ligne de recherche, à la fois en termes de prévention et de thérapeutique clinique, assure une efficacité continue.

Autism: Where Genetics Meets the Immune System

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Individuals with autism often display immune abnormalities in the form of altered cytokine profiles, autoantibodies, and changes in immune cell function. Are they mere “smoke” or real “fire”? Given what we now know about the cross-talk between the immune and nervous systems, one must ask: are these immune abnormalities simply bystander effects of genetic/genomic variants directly responsible for abnormal neurodevelopment, or is there a sizable subgroup of patients with autism spectrum disorder (ASD), in which a dysfunctional immune system plays a critical mediator role in the pathogenic chain of events leading to the disorder? Is autism one of many genetic/genomic conditions, Down syndrome representing the best-known example, accompanied by immune abnormalities not primarily responsible for changing the trajectory of neurodevelopment? Or could conceivably an unfortunate combination of genetic/genomic susceptibility and environmental factors converging onto the same individual affect neurodevelopment through immune-mediated mechanisms, such as fetomaternal incompatibility, autoimmunity, abnormal neuroinflammation, and so on?
This special issue contains six contributions aimed at addressing different aspects of this question.
The paper by N. Momeni et al. documents significantly elevated plasma levels of factor I among ASD children compared to controls. Factor I is a plasma enzyme responsible for degrading complement factor 3b, which in turn is the major opsonin in the complement system enabling phagocytosis of microbial agents. Higher factor I levels can be interpreted as either primary (i.e., conferring vulnerability toward microbial infections) or as a secondary event part of a broader immunomodulatory response aiming to blunt an inflammatory process. F1 plasma levels suggest that this process could play a more relevant role in males and in small ASD children.
The contribution by S. Rose et al. describes reduced glutathione-mediated redox/antioxidant capacity both inside primary leukocytes and in the plasma of ASD children. Consistently with this intracellular and extracellular imbalance of the glutathione redox status, intracellular production of free radicals is also enhanced, especially in 30% of ASD cases. This and several previous studies provide converging evidence of excessive oxidative stress likely leading to abnormal mitochondrial function in a similar percentage of autistic individuals.
Along similar lines, M. I. Waly et al. direct their attention on the complex array of pathophysiological consequences produced by enhanced oxidative stress. In addition to imbalanced glutathione redox status, reduced methionine synthase activity is particularly interesting, as it results in lower availability of S-adenosyl-methionine and consequently blunted DNA methylation. Curiously, a similar abnormality underlies autistic features also in two entirely different contexts, namely, children exposed prenatally to valproic acid and in Rett syndrome girls, carrying MECP2 mutations.
The review by S. D. Bilbo et al. presents a stimulating hypothesis, linking ASD to inflammatory, allergic, and autoimmune diseases. These “hyperimmune” disorders are known to share steeply increasing incidence rates over the last decades, as well as significant loading in many families with children with autism. In the authors' view, they also share an inappropriate activation of the immune system due to biome depletion in postindustrial societies, possibly suggesting preventive strategies based on biome reconstitution.
The paper by C. Onore et al. reports an impressive threefold decrease in EGF plasma levels among small ASD children compared to controls. EGF is involved in wound healing in the skin, in the gastrointestinal, and respiratory systems, as well as in the central nervous system where this neurotrophic factor supports both adult subventricular zone and midbrain dopaminergic neurons, in addition to stem cell proliferation.
A. R. Torres et al. review immune abnormalities in autism, focusing on HLA gene roles as potential contributors to autism pathogenesis through several distinct mechanisms. HLA genes or haplotypes have been found associated with several autoimmune diseases, but strong associations with autism have also been reported.
These contributions, while not providing the ultimate answers, do add some new pieces to the autism puzzle, providing further support to the idea that immune abnormalities may play a pathophysiologically relevant role in a subgroup of families with autistic children. Future studies of the interaction of the immune and central nervous system are needed to clarify in more detail how neuroimmune mechanisms influence the enhancement of the neurodevelopmental disarray and disturbances of neurobehavioral trajectories determined by genetic and environmental factors. The heuristic potential of this line of investigation, both in terms of prevention and clinical therapeutics, ensures continued efforts until a more definitive answer can be given to our initial question, so crucial in today's autism field.
Antonio M. Persico
Judy Van de Water
Carlos A. Pardo

01 avril 2017

Comparaison transcriptomique du sang chez les personnes avec et sans diagnostic de trouble du spectre de l'autisme: une méga-analyse d'échantillons combinés

Aperçu: G.M.
Les études fondées sur les puces à ADN sur le sang comparant les personnes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA) et des personnes au développement typique aident à caractériser les différences dans les fonctions de cellules immunitaires circulantes et proposent un biomarqueur potentiel.



Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Apr;174(3):181-201. doi: 10.1002/ajmg.b.32511. Epub 2016 Nov 11.

Blood transcriptomic comparison of individuals with and without autism spectrum disorder: A combined-samples mega-analysis

Author information

1
Departments of Psychiatry and Behavioral Sciences and Neuroscience and Physiology, Psychiatric Genetic Epidemiology and Neurobiology Laboratory (PsychGENe Lab), SUNY Upstate Medical University, Syracuse, New York.
2
Analytic and Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.
3
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts.
4
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, New York.
5
Department of Neurology, UC Davis School of Medicine, Sacramento, California.
6
Department of Public Health Sciences and UC Davis MIND Institute, School of Medicine, Davis, California.
7
K.G. Jebsen Centre for Research on Neuropsychiatric Disorders, University of Bergen, Bergen, Norway.
8
Department of Pediatrics, Computational Health Informatics Program, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

Abstract

Blood-based microarray studies comparing individuals affected with autism spectrum disorder (ASD) and typically developing individuals help characterize differences in circulating immune cell functions and offer potential biomarker signal. We sought to combine the subject-level data from previously published studies by mega-analysis to increase the statistical power. We identified studies that compared ex vivo blood or lymphocytes from ASD-affected individuals and unrelated comparison subjects using Affymetrix or Illumina array platforms. Raw microarray data and clinical meta-data were obtained from seven studies, totaling 626 affected and 447 comparison subjects. Microarray data were processed using uniform methods. Covariate-controlled mixed-effect linear models were used to identify gene transcripts and co-expression network modules that were significantly associated with diagnostic status. Permutation-based gene-set analysis was used to identify functionally related sets of genes that were over- and under-expressed among ASD samples. Our results were consistent with diminished interferon-, EGF-, PDGF-, PI3K-AKT-mTOR-, and RAS-MAPK-signaling cascades, and increased ribosomal translation and NK-cell related activity in ASD. We explored evidence for sex-differences in the ASD-related transcriptomic signature. We also demonstrated that machine-learning classifiers using blood transcriptome data perform with moderate accuracy when data are combined across studies. Comparing our results with those from blood-based studies of protein biomarkers (e.g., cytokines and trophic factors), we propose that ASD may feature decoupling between certain circulating signaling proteins (higher in ASD samples) and the transcriptional cascades which they typically elicit within circulating immune cells (lower in ASD samples). These findings provide insight into ASD-related transcriptional differences in circulating immune cells. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.
PMID: 27862943
DOI: 10.1002/ajmg.b.32511

30 août 2016

L'interaction entre le système immunitaire et épigénétique dans l'étiologie des troubles du spectre autistique

Traduction: G.M.


Front Neurosci. 2016 Jul 12;10:329. doi: 10.3389/fnins.2016.00329. eCollection 2016.

The Interaction between the Immune System and Epigenetics in the Etiology of Autism Spectrum Disorders

Author information

  • 1Faculty of Medicine, Bar Ilan University Safed, Israel.

Abstract

Recent studies have firmly established that the etiology of autism includes both genetic and environmental components. However, we are only just beginning to elucidate the environmental factors that might be involved in the development of autism, as well as the molecular mechanisms through which they function. Mounting epidemiological and biological evidence suggest that prenatal factors that induce a more activated immune state in the mother are involved in the development of autism. In parallel, molecular studies have highlighted the role of epigenetics in brain development as a process susceptible to environmental influences and potentially causative of autism spectrum disorders (ASD). In this review, we will discuss converging evidence for a multidirectional interaction between immune system activation in the mother during pregnancy and epigenetic regulation in the brain of the fetus that may cooperate to produce an autistic phenotype. This interaction includes immune factor-induced changes in epigenetic signatures in the brain, dysregulation of epigenetic modifications specifically in genomic regions that encode immune functions, and aberrant epigenetic regulation of microglia. Overall, the interaction between immune system activation in the mother and the subsequent epigenetic dysregulation in the developing fetal brain may be a main consideration for the environmental factors that cause autism. 
Des études récentes ont solidement établi que l'étiologie de l'autisme comprend des composants génétiques et environnementaux. Cependant, nous commençons seulement à élucider les facteurs environnementaux qui pourraient être impliqués dans le développement de l'autisme, ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels ils fonctionnent. Des preuves épidémiologiques et biologiques croissantes suggèrent que des facteurs prénataux qui induisent un état immunitaire plus actif chez la mère sont impliqués dans le développement de l'autisme. En parallèle, des études moléculaires ont mis en évidence le rôle de l'épigénétique dans le développement du cerveau comme un processus sensible aux influences environnementales et potentiellement responsables des troubles du spectre de l'autisme (TSA). Dans cette revue, nous allons discuter de preuves convergentes pour une interaction multidirectionnelle entre l'activation du système immunitaire chez la mère pendant la grossesse et la régulation épigénétique dans le cerveau du fœtus qui peuvent coopérer pour produire un phénotype autistique. Cette interaction comprend la variation induite par le facteur-immun dans les signatures épigénétiques dans le cerveau, la dysrégulation de modifications épigénétiques, en particulier dans des régions génomiques qui codent pour les fonctions immunitaires et la régulation épigénétique aberrante de la microglie. Dans l'ensemble, l'interaction entre l'activation du système immunitaire chez la mère et la dysrégulation épigénétique ultérieure dans le cerveau du fœtus en développement peut être une considération principale pour les facteurs environnementaux qui cause l'autisme.

11 août 2016

L'interaction entre le système immunitaire et l'épigénétique dans l'étiologie des troubles du spectre de l'autisme

Traduction: G.M.


Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Jul 6;12:1639-44. doi: 10.2147/NDT.S107239. eCollection 2016.

Age at diagnosis of autism spectrum disorders: is there an association with socioeconomic status and family self-education about autism?

Author information

  • 1Department of Child Psychiatry, Charles University Second Faculty of Medicine and University Hospital Motol, Prague.
  • 2Department of Child Neurology, Masaryk University Faculty of Medicine and University Hospital, Brno.
  • 3Child Psychiatry Clinic, Chomutov, Czech Republic.

Abstract

BACKGROUND:

The marked increase in autism spectrum disorders (ASD) prevalence has stimulated worldwide interest in exploring broader circumstances of care of autistic children, including the role of socioeconomic status (SES) and family information on autism.
L'augmentation marquée de la prévalence des troubles du spectre de l'autisme (TSA) a stimulé l'intérêt dans le monde entier à explorer des circonstances plus larges des soins des enfants autistes, y compris le rôle du statut socioéconomique (SSE) et de l'information de la famille sur l'autisme.

METHODS:

Our sample comprised of 160 children who participated in a diagnostic examination focused on autism, and their parents who completed a simple descriptive questionnaire focusing on the family situation as well as family self-education about autism. The diagnosis of ASD was confirmed in 120 children (75% of the sample; 94 boys, 26 girls) with mean age 6.2±2.7 years (median 5.3, range 2.2-17.2 years). In 71 autistic patients (59.2%), a diagnosis of mental retardation was also established.
Notre échantillon composé de 160 enfants qui ont participé à un examen diagnostic axé sur l'autisme, et leurs parents qui ont rempli un questionnaire descriptif simple, en mettant l'accent sur la situation de la famille ainsi que sur l'auto-formation de la famille à propos de l'autisme. Le diagnostic de TSA a été confirmée chez 120 enfants (75% de l'échantillon, 94 garçons, 26 filles) avec un âge moyen de 6,2 ± 2,7 ans (médiane 5.3, gamme 2.2-17.2 ans). Chez 71 patients autistes (59,2%), un diagnostic de retard mental a également été établi.

RESULTS:

The age at diagnosis of ASD correlated negatively with maternal (P=0.014) and paternal (P=0.002) ages at the time of birth of the ASD child as well as with paternal (P=0.002) and maternal (P=0.050) education. The age at diagnosis of ASD did not correlate with family SES. Mothers were significantly more active in seeking information on autism than fathers or both parents equally (80 vs 9 vs 28 cases, respectively; P<0.001). The mean number of information sources on autism was 3.5±1.8 with a range 0-9. The mean number of resources did not differ among the three SES groups (3.50 vs 3.49 vs 4.25, respectively; P=0.704). The mean number of sources did not correlate with the age at diagnosis of ASD. The most often used sources were the Internet (81.7%), followed by psychologists (48.3%), books (46.7%), and child and adolescent psychiatrists (43.3%).
L'âge au moment du diagnostic des TSA est corrélé négativement avec l'âge de la mère (P = 0,014) et du père (P = 0,002) au moment de la naissance de l'enfant TSA ainsi qu'avec l'éducation paternelle (P = 0,002) et maternelle (P = 0,050). L'âge au moment du diagnostic des TSA n'a pas de corrélation avec le Statut socioéconomique de la famille (SSE). Les mères étaient beaucoup plus actives dans la recherche d'informations sur l'autisme que les pères ou les deux parents de façon égale (80 vs 9 vs 28 cas, respectivement; P <0,001). Le nombre moyen de sources d'information sur l'autisme était de 3,5 ± 1,8 avec une gamme 0-9. Le nombre moyen des ressources ne différait pas entre les trois groupes SSE (3.50 vs 3.49 vs 4.25, respectivement; P = 0,704). Le nombre moyen de sources n'a pas en corrélation avec l'âge au moment du diagnostic des TSA. Les sources les plus souvent utilisées étaient l'Internet (81,7%), suivis par des psychologues (48,3%), des livres (46,7%), et psychiatres pour enfants et adolescents (43,3%).

CONCLUSION:

An earlier diagnosis of ASD is associated with higher parental age at birth and higher parental education but not with family SES or number of family information sources.
Un diagnostic plus précoce des TSA est associé à un âge plus élevé des parents à la naissance et un plus haut niveau d'éducation des parents, mais pas avec le statut SSE de la famille, ou avec le nombre de sources d'information de la famille.